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目的:探讨中药坎离颗粒对压力负荷超载大鼠骨骼肌力学损害以及骨骼肌肌浆网钙转运异常的作用及其可能机制。
方法:用腹主动脉缩窄法制备Wistar大鼠压力负荷超载左室舒张功能不全模型,分为假手术组、模型组、坎离颗粒高、中、低剂量组、培哚普利组,每组16只。手术后1周开始给药干预,坎离颗粒高、中、低剂量组分别为13.5g/Kg、6.75g/Kg和3.375g/Kg;培哚普利0.36mg/Kg;假手术组和模型组给予等量双蒸水灌胃,连续31周。32周时在体大鼠血流动力测定法记录各组大鼠中心动脉压和心功能等血流动力学指标,处死取膈肌,离体状态下测定大鼠膈肌抗疲劳能力及恢复程度,fura-2法检测各组大鼠膈肌细胞肌浆网钙摄取和释放功能;定磷法测定肌浆网钙泵(SERCA2a)的活性;光镜和电镜观察骨骼肌病理一般形态和超微结构。
结果:(1)共96只Wistar大鼠,实验中死亡5只。(2)由于32周内的血压、左室收缩压(LVSP)、左室舒张末压(LVEDP)明显高于假手术组(P<0.05)反映压力负荷超载左室舒张功能不全模型的建立是成功的;与假手术组比较,模型组的外周血压(P<0.01)、血流动力学收缩压(SAP)(P<0.01)、LVSP、LVEDP,膈肌疲劳和恢复程度(P<0.05),SERCA2a活性(P<0.05),膈肌细胞肌浆网钙摄取和释放(P<0.01)等指标有统计学意义。(3)血流动力学变化:①各组心率基本无统计学差异(P>0.05);②SAP:各药物干预组与模型组较无统计学差异(P>0.05);③LVSP:培哚普利组低于模型组(P<0.05),坎离中剂量组(P<0.01)、坎离低剂量组(P<0.05)高于培哚普利组;④LVEDP:坎离颗粒中剂量组(P<0.01)、培哚普利组、坎离高剂量组均低于模型组(P<0.05);⑤左室最大压力变化速率(±dp/dtmax):与假手术组相比,模型组大鼠±dp/dtmax绝对值有增大趋势,但无显著性差异(P>0.05);与培哚普利组相比,坎离中剂量组(P<0.01),坎离高、低剂量组(P<0.05)-dp/dtmax升高。(4)膈肌张力变化:①与模型组比较,坎离颗粒中剂量组(P<0.01)、培哚普利组(P<0.05)膈肌抗疲劳能力增加;②与模型组相比,坎离颗粒高、中剂量组(P<0.01)和培哚普利组(P<0.05)膈肌恢复程度升高。(5)膈肌细胞SR钙转运改变:①与模型组相比,坎离中剂量组钙摄取速率升高(P<0.05);②与模型组相比,除了低剂量组以外,各药物干预组钙释放速率升高趋势,但差异无统计学意义(P>0.05)。(6)钙酶活性:坎离颗粒中、高剂量组(P<0.01)和培哚普利组(P<0.05)钙酶活性较模型组升高。坎离颗粒高、中剂量组钙酶活性较培哚普利组升高(P<0.05)。
结论:(1)腹主动脉缩窄32周致压力负荷超载的大鼠存在左室舒张功能减退(可能同时存在收缩功能的增强);并存在膈肌功能受损,表现为抗疲劳能力下降和张力恢复程度降低;膈肌功能受损的机制与细胞Ca2+-ATP酶活性下降导致的钙摄取和释放速率降低有关。
(2)以中药验方坎离颗粒高、中剂量干预,可显著改善模型鼠左室舒张功能,其作用优于培哚普利;同时可显著增加膈肌抗疲劳能力和张力恢复程度,其机制与坎离颗粒显著增加膈肌细胞Ca2+-ATP酶活性,改善细胞SR钙转运有关。