BAP1(BRCA1-associated protein 1)最初通过酵母双杂交被鉴定为与BRCA1(breast cancer type 1 susceptibility protein)相互作用的蛋白,编码一种核去泛素化酶。它属于核泛素羧基末端水解酶(UCH)家族,其已知底物包括组蛋白2A和BARD1。LKB1(Liver kinase B1)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在细胞内稳态和肿瘤抑制中起重要作用。尽管对LKB1调控的AMPK-mTOR下游通路比较清楚,但LKB1上游调控机制长期以来并不清楚。本研究通过酵母双杂的方法发现LKB1和BAP1存在相互作用,并且免疫共沉淀实验在293T细胞内也验证到相互作用的存在。进一步通过泛素化实验发现BAP1去泛素化修饰LKB1,并且二者主要位于细胞核内,BAP1可增强LKB1的蛋白稳定性。在几种肺癌细胞系中BAP1与AMPK磷酸化水平具有相关性,体外磷酸化试验提示BAP1通过LKB1刺激更多的AMPK磷酸化,这提示BAP1可通过LKB1激活AMPK。同时,敲减BAP1也显示更高的S6K1磷酸化水平,S6K1是mTOR底物蛋白,这暗示BAP1可抑制mTOR的信号传递。克隆形成实验显示过表达BAP1能显著抑制细胞生长,抑制LKB1后便能缓解这种强烈的抑制作用,在BAP1敲减的肾癌细胞中,观察到更多的脂质积累。鉴于脂质和胆固醇合成受LKB1-AMPK-mTOR的控制,同时BAP1敲减的细胞对mTOR抑制剂和HMG-Co A还原酶抑制剂耐受总的来说,我们的结果提示了BAP1-LKB1-AMPK-mTOR的信号通路。BAP1参与表观调控和DNA修复可以解释为什么BAP1缺失的肿瘤细胞容易发生恶性转化,然而BAP1是否及如何调节其他的主要癌症促进途径仍未得到充分研究。我们发现BAP1与LKB1相互作用和去泛素化。将BAP1鉴定为LKB1-AMPK-mTOR信号传导的新调节因子,为LKB1找到新的调控因子以及BAP1抑制肿瘤作用的其他解释。