质子治疗因其独特的物理特性,能将剂量集中释放于射程末端布拉格峰区并减少对正常组织的伤害,在恶性肿瘤的治疗中被寄予厚望。然而,质子治疗的剂量特性在带来独特优势的同时也导致其对射程不确定性更加敏感,布拉格峰区与肿瘤靶区的微小偏差都可能引发严重后果。因此,质子射程验证技术对精准质子治疗的实施至关重要。基于原位集成的正电子发射断层成像系统（In-beam Positron Emission Tomography,Inbeam PET）有望实现临床质子治疗射程的同步在束监测,但由于在束期间信号短时间高爆发、辐射背景噪声大信噪比低、质子射程难以在束验证等问题,当前In-beam PET技术仍处在利用辐照结束后或束流间隙的离束数据开展射程验证的尴尬境地,这极大地掣肘了In-beam PET的在束监测潜能。本文围绕质子治疗射程在束监测这一核心目标与难点,从信号预演、信号采集、信号处理、信息提取几个方面出发,研制新系统、提出新方法、采集新数据,探索基于数字PET技术的质子束在束射程验证。（1）开展了质子束能量输运与射程监测的机理研究。通过理论研究、仿真研究和实验研究,明确了本文研究中待观测的目标信号是质子束与靶体原子核发生非弹性核反应产生的正电子核素的β+衰变活度信号;分析了临床治疗常用的70～250 Me V质子束在水假体中诱导产生的活度信号的产率、能谱、及活度深度与剂量深度的相关性;证明了数字PET技术用于观测由质子束诱导产生的β+活度信号的可行性。（2）针对质子束在束信号短时间高爆发难以有效采集的问题,研制了面向质子治疗监测的双平板数字PET系统。采用2880个LYSO/Si PM一对一耦合通道将高能射线转化为闪烁脉冲电信号,再由基于多电压阈值采样技术（Multi-Voltage Threshold,MVT）的数字化采样电路将闪烁脉冲以电压时间对的形式读出,这种解决方案使得系统具备超高的计数率性能从而满足在束采集的需求。在林口长庚纪念医院质子暨放射治疗中心评估了系统性能,系统平均能量分辨率为22%,在束期间的实测平均计数率为4.85 Mcps,采用实测活度分布与仿真活度分布对比验证的方式评估了系统的射程监测性能,测得系统射程验证的准确度优于1 mm,证明了系统能够实现质子诱导活度的可靠重建和射程验证。（3）针对质子束在束辐射背景噪声严重影响在束成像质量的问题,研究了质子束在束PET精确成像方法。通过理论研究和仿真研究,分析了质子治疗加速器的射频特性、在束辐射背景噪声的能量特征与相位特征,在此基础上开发了在束PET射频相位（Radio frequency Delta time,Rf Dt）去噪方法。Rf Dt方法的的核心思想是利用瞬发伽马、中子等噪声粒子在质子射频周期中的相位分布的差异甄别引发闪烁脉冲信号的次级粒子类型。通过10组假体和动物的质子治疗射程在束监测实验,证明了本方法能够有效获得高质量在束成像结果。在两组可比较的同质假体间,在束范围的一致性在1～2 mm,说明了在束精确成像的可重复性。（4）针对如何在束验证质子束射程范围的问题,研究了采用在束PET测量活度直接验证质子束剂量深度的方法。利用（p,α）,（p,γ）核反应通道的阈值能量低、距离布拉格峰近的物理原理,提出了基于远端主成分核素去除（Distal Principal positron emitter Elimination,DPE）的低反应阈值核素峰值范围的在线射程验证方法。通过仿真验证了质子束辐照含氧的均质和异质靶体的在束射程验证效果,所提取的特征深度与布拉格峰的距离小于1 mm。通过对实际实验测得的在束精确活度图像运用DPE方法直接验证质子射程,进一步证明了其可行性和有效性。综上所述,本文面向质子束在束射程验证的关键科学问题,研究了质子束能量输运与射程监测的物理原理,研制了面向质子治疗监测的双平板数字PET系统,发展了质子治疗在束监测精确成像方法、在束PET直接验证质子射程方法,为质子治疗射程在束监测提供创新性的解决方案,为实现精准质子治疗准备关键性的方法和技术。