苦参碱(C15H24N2O)是中药苦参根中主要生物碱成分之一,具有广泛的药理作用。然而,苦参碱的生物利用度低和生物活性低限制了其临床应用。因此,许多研究人员一直致力于通过结构改造来获得其衍生物和类似物,以改善其活性和生物利用度。在我们课题组之前的研究中,我们选择苦参碱作为先导化合物,发现在苦参碱骨架14位上引入双键和芳香环可以大大提高其抗癌活性。在本论文中,我们在苦参碱骨架14位上引入了各种N-取代的吡咯和吲哚,从而合成了 58个新的苦参碱衍生物。而且,众所周知硫原子是氧原子的电子等排体。基于这一思路,在硫代苦参碱骨架的14位上引入了各种芳香环,合成了30个新的硫代苦参碱衍生物。所有化合物均表现出比苦参碱更强的抗增殖活性,化合物A6和B21对三种癌细胞(CNE2、A549和SMMC-7721)表现出了显著的生长抑制作用,IC50值范围为3.42-8.05 μM。而在硫代苦参碱衍生物系列中化合物C-28对四种癌细胞(HepG2、CNE2、Hela和SMMC-7721)表现出最显著的生长抑制作用。进一步作用机制研究表明,化合物A6和C28通过诱导细胞凋亡并将CNE2和SMMC-7721细胞阻滞G2/M期以发挥其抗癌活性。化合物B21则通过诱导细胞凋亡发挥其抗癌活性。Western blot分析表明,化合物C28可以通过激活caspase-3,增加cleaved caspase-3的表达和降低Bcl-2/Bax的比例来诱导细胞凋亡。