肿瘤是严重威胁人类健康和生命的重大疾病,恶性肿瘤致死率极高。寻找抗肿瘤的方法和药物,彻底治愈癌症,仍是人类的梦想。临床上,多种小分子药物表现出了良好的抗肿瘤疗效,在改善患者生命质量、延长生存期等具有一定的优势。以小分子化合物为来源,从中寻找机制明确的抗肿瘤先导化合物具有广阔的前景和深远的社会意义。本论文研究主要包括以下2部分:1.靶向NTCP抑制剂的设计合成及抗肿瘤机制研究NTCP（钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白）作为肝炎病毒的主要受体,一直是研发抗肝癌药物的明星靶点。在本论文中,通过NTCP抑制剂的虚拟筛选,结合体外活性筛选,从10个候选药物筛选出对肝癌细胞HepG2活性较好的先导化合物AO-081/40926746(IC₅₀=13.4μM)。在经典药物设计原理指导下,开展对先导化合物进行结构修饰,共制备了24个衍生物,活性筛选得到最优化合物35（N-（2-（2-（2-（（6-chlorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl）methoxy）benzylidene）hydrazinyl）-2-oxoethy l）-4-methylbenzamide）。作用机制研究表明:化合物35通过下调NTCP,并上调Bax,下调Bcl-2,激活cleaved-PARP和cleaved-caspase 3来促进HpG2细胞凋亡。应用分子对接和动力学模拟对化合物35-NTCP的相互作用模式进行分析,结果显示化合物35和NTCP蛋白稳定结合。化合物35是一种新型NTCP抑制剂,对HepG2细胞具有良好的抗增殖活性。2.羊耳蒜属中吡咯里西啶生物碱的抗肿瘤活性研究通过文献调研可知,多种吡咯里西啶生物碱具有优异的抗肿瘤活性,然而其肝毒性限制其发展。本论文以前期见血青中分离得到的无肝毒性吡咯里西啶生物碱为研究对象,对其开展抗肿瘤活性研究。体外活性筛选结果表明,Nervosine Ⅶ具有优异的抗HCT116肿瘤细胞的增殖作用(IC₅₀=11.7μM),并呈现出浓度依赖和时间依赖。Hoechst 33258和Annexin V-FITC/PI染色发现Nervosine Ⅶ诱导HCT116细胞发生凋亡;运用蛋白质印迹法研究发现,Nervosine Ⅶ上调Bax,下调Bcl-2,激活caspase 9,caspase 3和PARP,最终通过线粒体途径诱导细胞凋亡。