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动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是临床最常见的心血管病变。AS以及冠状动脉疾病(coronary artery disease, CAD)已是全球范围内导致死亡的主要原因。近年来,本病的发生率在我国也有明显上升的趋势。AS病因复杂,关于其发病机制至今尚未完全明了,对AS发生机理的研究过程中提出过多种学说。而各学说侧重点不同,大多从一个侧面反映了AS发生的起因。目前对AS发病机制研究已从单基因、单因素向多基因、多因素方向转变。脂、糖代谢紊乱是AS的核心之一。高脂血症是AS发生发展的独立危险因素。我们的前期实验表明,多个脂代谢相关基因的异常导致的血脂转运、代谢途径紊乱及其它危险因素的协同作用在AS发生发展中发挥了重要作用[1]。肝脏作为脂质代谢的中心,在内源性和外源性脂质代谢中发挥着重要作用,肝脏的脂质代谢水平直接反映着人体血液中血脂及脂蛋白代谢的水平。目前,对幼龄载脂蛋白E(apolipoprotein E, apoE)和低密度脂蛋白受体( low density lipoprotein receptor, LDLR )双基因缺失(apoE-/-/LDLR-/-)小鼠肝脏脂代谢、糖代谢相关基因表达变化的报道不多。为了寻找AS发生早期具有重要意义的影响因子,本实验以apoE-/-/LDLR-/-小鼠为模型,检测了载脂蛋白、过氧化物增殖物激活型受体α(peroxidase proliferator-activated receptorα, PPARα)以及脂肪酸转运体(fatty acid transporter, FAT/CD36)等在脂代谢中具有重要作用的基因及糖代谢的关键基因磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK)和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B(protein kinase B, Akt / PKB)在肝脏中的表达特征,并结合血生化检测及主动脉内膜病理形态学检测,探讨AS发病早期脂代谢相关基因的变化规律,以期进一步了解启动AS发生的机制和重要影响因素。结果显示:1.基因表达变化特征:所检测的具有代表性的17条脂代谢相关基因中,apoE-/-/LDLR-/-小鼠与野生型(wild type, WT)小鼠相比,载脂蛋白AI(apolipoprotein A I, apoA I)、载脂蛋白A IV(apolipoprotein A IV, apoA IV)、载脂蛋白B100(apolipoprotein B100, apoB100)、血管生成素样蛋白3(angiopoietin-like protein 3, Angptl3)、FAT/CD36、葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein 78, GRP 78)、脂肪酸合成酶(fatty acid synthase, FAS)、清道夫受体A(scavenger receptor class A, SR-A)、清道夫受体BI(scavenger receptor class BI, SR-BI)、脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase, LPL)、肝X受体α(liver X receptorα, LXRα)和PPARα的mRNA水平从14天至3月龄均有不同程度的升高。载脂蛋白A V(apolipoprotein A V, apoA V)和硬脂酰基辅酶A脱氢酶(1Stearoyl-CoA desaturase-1, SCD1)mRNA水平从14天至3月龄均有不同程度的降低。载脂蛋白A II(apolipoprotein A II, apoA II)、载脂蛋白F(apolipoprotein F, apoF)、酰基辅酶A氧化酶1(acyl-coenzymeA oxidase 1, ACOX1)、肉碱棕榈酰转移酶I( carnitine palmitoyl transferase I, CPT I)和中链酰基辅酶A脱氢酶(medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase, MCAD) mRNA表达水平无明显差异。所检测的2条糖代谢相关基因中,apoE-/-/LDLR-/-小鼠与WT小鼠相比,PEPCK和Akt mRNA表达水平均无明显差异。2.血生化指标检测:ApoE-/-/LDLR-/-小鼠与同龄WT小鼠相比,总胆固醇(totle cholesterol, TC)和低密度脂蛋白-胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)均明显高于同龄WT小鼠,且随年龄增长持续上升,TC和LDL-C水平分别比同龄WT小鼠升高约7倍和30倍,并一直维持于较高水平。14天龄和2月龄时甘油三脂水平(triglyceride, TG)约高于同龄WT小鼠2倍,高密度脂蛋白-胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)也较同龄WT小鼠高出3-4倍。3.主动脉根部内膜形态变化:ApoE-/-/LDLR-/-小鼠从出生后1月龄起主动脉根部瓣膜处内膜就有轻微的脂质沉积,脂质沉积呈点状分布。随年龄增长病变加重同时病变区增多,3月龄时观察到较明显的脂质沉积。14天龄apoE-/-/LDLR-/-小鼠及各年龄段WT小鼠未见明显的主动脉内膜病变。上述部分脂代谢相关基因表达水平在幼龄双基因缺失小鼠肝脏中即发生不同的改变,与血脂代谢紊乱及主动脉AS病变发生发展过程呈现正相关。说明其可能在幼龄双基因缺失小鼠脂代谢紊乱发生过程中起重要作用,而进一步影响了动脉内皮细胞功能改变乃至AS早期病变的发生发展。