抑癌基因DBC2多态性表达与乳腺癌临床生物学行为关系的研究

来源 :河北医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:purong0826
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目的:DBC2(deleted in breast cancer)是近年来在乳腺肿瘤中新发现的一个抑癌基因,该基因参与细胞周期调控、蛋白质转运,细胞骨架的形成,细胞凋亡、增殖与分化等重要生命活动。越来越多的证据显示这一基因的突变、异常表达或者启动子的甲基化异常,蛋白质的泛素化降解等会导致细胞上述机能的改变并与肿瘤发生有关,但国内外未查到该基因多态性与乳腺癌发生学的关系的研究。本研究选取抑癌基因DBC2作为研究指标,通过检测乳腺癌患者(病例组)与健康人群(对照组)外周血DNA中DBC2多态位点的基因型表达,分析其与乳腺癌临床生物学行为的关系,目的是为乳腺癌的早期发现、治疗以及判断预后提供新的分子生物学指标和靶点。方法:采用聚合酶链反应(Polymerase Chain Reaction PCR)和基因测序技术对104例乳腺癌患者(均为北方籍汉族妇女)和113例非肿瘤患者(均为北方籍汉族妇女)的基因组中DBC2基因DNA进行基因多态性检测,并分析其与乳腺癌患者的年龄、月经情况、临床分期、病理类型、组织学分级、腋淋巴结转移情况、雌孕激素受体(Estrogen Receptor, ER; Progestogen Receptor, PR)表达水平、C-erb-B2表达水平之间的关系。数据统计分析采用SPSS 12.0版软件包(SPSS Company, Chicago, Illinois, USA)进行处理。对照组基因型频率分布用χ2检验;病例组与对照组的年龄差异采用t检验,月经状况差异采用χ2检验;基因型频率分布比较采用χ2检验,非条件logistic回归计算相对风险度比值比(odds ratio, OR)及95%可信区间(confidence interval, CI);病例组各临床指标与基因型分布的关系比较采用χ2检验,Fisher’s确切概率法,计算OR值及95%可信区间,以p<0.05为有统计学意义。结果:1.104例乳腺癌患者的年龄分布为20岁~84岁,中位年龄52岁;113例对照组年龄分布为33岁~72岁,中位年龄47岁。两组年龄分布无显著差异(t=1.559;p=0.121)。2.病例组中绝经者56人,未绝经者48人,对照组中绝经者45人,未绝经者68人,两组月经状况分布无明显差异。(χ2=0.183;p=0.669)。3.病例组中有13例患者的DBC2基因第5外显子发现了新的错义突变864C>T(P. Leu288Phe),突变率为12.5%,对照组中5例864C>T突变,突变率为4.4%,两组分布有统计学差异(χ2=4.643;p=0.031),病例组DBC2.864C>T碱基突变率高于正常对照组,OR值为3.086,有统计学意义,进一步表明DBC2.864C>T与乳腺癌发病风险正相关。4.按临床分期进行分层分析发现,44例Ⅰ期乳腺癌患者中有6例发生DBC2.864C>T基因型突变,突变率为13.6%;36例Ⅱ期乳腺癌患者中有6例发生DBC2.864C>T基因型突变,突变率为16.7%;24例Ⅲ期乳腺癌患者中有1例发生DBC2.864C>T基因型突变,突变率为4.2%;未发生基因突变型在Ⅰ期38例,86.4%;Ⅱ期30例,占83.3%;Ⅲ期23例,占95.8%。经过统计学处理,两组基因型在临床分期的分布中无统计学差异(χ=2.147;p=0.342), DBC2.864C>T多态性表达与临床分期无关。以Ⅲ期乳腺癌为对照,Ⅰ期和Ⅱ期乳腺癌的OR值分别为3.624(95%CI=0.411~32.107)和4.600(95%CI=0.517~40.921)。5.按乳腺癌病理类型进行分层分析发现,76例浸润性导管癌中有10例发生基因突变,占13.2%;12例浸润性小叶癌中有2例发生基因突变,占16.7%;16例其他类型癌中1例发生基因突变,占6.3%;而未发生基因突变型在浸润性导管癌66例,占86.8%;浸润性小叶癌10例,占83.3%;其他类型癌15例,占93.7%,两组基因型分布无统计学差异(χ2=0.792;p=0.673), DBC2.864C>T多态性表达与病理类型无显著相关,以浸润性导管癌为对照,浸润性小叶癌和其他类型癌的OR值分别为1.320(95%CI=0.252-6.925)和0.440(95%CI=0.052-3.705)。6.将104例乳腺癌患者按肿瘤大小进行分层分析,发生基因突变型在T≤2cm组和T>2cm组中分别为8例(13.1%)和5例(11.6%);未发生基因突变型分别为53例(86.9%)和38例(88.4%);经过统计学处理,两组基因型分布无显著差异(χ2=0.051;p=0.821),DBC2.864C>T多态性与肿瘤大小无关,以T≤2cm组为参考,T>2cm组的OR值为0.872(95%CI=0.265~2.873)。7.按腋窝淋巴结转移个数进行分层分析发现,基因突变型在无淋巴结转移组中7例,占11.3%;在有淋巴结转移组中6例,占14.3%;未发生基因突变型在无淋巴结转移组中55例,占88.7%;有淋巴结转移组中36例,占85.7%。两组比较无显著差异(χ2=0.205;p=0.650)。以有淋巴结转移组为参考,无淋巴结转移组OR值为0.764(95%CI=0.237-2.457)。8.按组织学分级进行分层分析发现,基因突变型在分化Ⅰ~Ⅱ级组中12例,占13.8%;在分化Ⅲ级组中1例,占5.9%;未发生基因突变型在分化Ⅰ~Ⅱ级组中75例,占86.2%;在分化Ⅲ级组中16例,占94.1%。经过统计学处理,两组基因型分布无统计学差异(Fisher值=0.689;p=0.330)。与未发生基因突变型相比,基因突变型与肿瘤组织分化程度无明显相关,OR值为0.391(95%CI=0.047-3.223)。9.按ER蛋白表达水平进行分层分析发现,基因突变型在ER阴性组中2例,占10.5%;在ER(+)-(++)组中4例,占11.4%;在ER(+++)组中5例,占14.3%;ER表达不详者2例,占13.3%;未发生基因突变型在ER阴性组中17例,占89.2%;在ER(+)-(++)组中31例,占88.6%;在ER(+++)组中30例,占85.7%;ER表达不详者13例,占86.7%;两组基因型分布无统计学差异(χ2=0.216;p=0.915),DBC2.864C>T多态性与ER表达无关。以ER阴性组为参考,ER(+)-(++)组和ER(+++)组OR值分别为1.097(95%CI=0.182-6.618)和1.417(95%CI=0.248~8.107)。10.按PR蛋白表达进行分层分析,基因突变型在PR阴性组中2例,占1 0.0%;在PR(+)-(++)组中4例,占9.1%;在PR(+++)组中5例,占20.0%;PR表达不详者2例,占13.3%;未发生基因突变型在PR阴性组中18例,占90.0%;在PR(+)~(++)组中40例,占90.9%;在PR(+++)组中20例,占80.0%;PR表达不详者13例,占86.7%。经过统计学处理,两组之间基因型分布无显著差异(χ2=1.877;p=0.598)。DBC2.864C>T多态性与PR表达无关。以PR阴性组为参考,PR(+)-(++)组和PR(+++)组OR值分别为0.900(95%CI=0.151~5.370)和2.250(95%CI=0.387~13.067)。11.按C-erb-B2蛋白表达水平进行分层分析,基因突变型在C-erb-B2阴性组中1例,占5.0%;在C-erb-B2(+)~(++)组中3例,占6.1%;在C-erb-B2(+++)组中7例,占31.8%;C-erb-B2表达不详者2例,占13.3%;未发生基因突变型在C-erb-B2阴性组中13例,占86.7%;在C-erb-B2(+)-(++)组中46例,占93.9%;在C-erb-B2(+++)组中15例,占68.2%;C-erb-B2表达不详者13例,占86.7%;经过统计学处理,C-erb-B2阴性组与阳性组的基因型分布差异显著(χ2=10.5322;p=0.015)。DBC2.864C>T多态性与C-erb-B2表达水平正相关,以C-erb-B2(+++)组为参考,C-erb-B2(+)~(++)组和C-erb-B2阴性组OR值分别为7.15(95%CI=1.641-31.206)和9.500(95%CI=1.046-86.261)。结论:1.DBC2.864C>T基因多态性表达与中国北方妇女乳腺癌的发病风险呈正相关;2.DBC2.864C>T基因多态性与C-erb-B2的表达呈正相关;3.DBC2.864C>T基因多态性与乳腺癌临床分期、病理类型、肿瘤大小、淋巴结转移、组织学分级、ER、PR表达水平均无相关性。
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