肿瘤是威胁全球人类健康的主要疾病之一,药物化疗在治疗肿瘤的过程中有着极其重要的作用。但是在肿瘤的化疗过程中,由于化疗药物对肿瘤细胞的低选择性,往往容易产生很大的毒副作用。所以,寻找低毒高效的抗肿瘤药物成为当今化疗药物研究领域的热点。鬼臼毒素是从植物鬼臼中分离得到的具有抗肿瘤、抗炎和抗病毒效果的木脂素类化合物。但是由于其毒性及副作用太大、水溶性差等缺陷限制了其在临床上的使用。研究者们以鬼臼毒素为先导化合物,对其结构进行了大量的修饰,合成或半合成出了许多鬼臼毒素衍生物。其中的一些衍生物例如依托泊苷(Etoposide,VP-16)以及替尼泊苷(Teniposide,VM-26)都表现出了较强的抗肿瘤活性,成为目前临床上常用的抗肿瘤药物。但是,在临床使用过程中发现这两种药物仍然有着较差的水溶性、毒副作用大等缺点。因此,获得毒副作用小,水溶性良好的鬼臼毒素类化合物是我们研究的主要方向。本课题在分析了大量鬼臼毒素类化合物结构基础上,发现4β-胺取代的表鬼臼毒素衍生物具有良好的抗肿瘤活性和水溶性,同时基于肿瘤细胞异于正常细胞的低氧、低pH、高还原酶活性以及药物释放体系分子的电性结构和空间结构的差异等特性,运用药物设计里的“拼合原理”,设计合成了一系列的邻硝基芳酰-4β-胺取代表鬼臼衍生物。通过取代、水解、酯化等反应合成了供电子效应组、吸电子效应组、空间效应组和综合效应组目标化合物20个,并通过1H NMR、13C NMR以及ESI-MS确证了结构。用MTT法研究合成的化合物对细胞增殖的抑制活性,检测结果表明:所合成的化合物对正常细胞WI-38的抑制效果均显著低于阳性对照药VP-16,其中化合物2b和2d对三种肿瘤细胞抑制效果基本可以与阳性对照药VP-16相媲美,说明化合物2b和2d相对正常细胞来说对肿瘤细胞有高度选择性增殖抑制作用;AnnexinV/PI双染凋亡细胞检测表明:化合物2b和2d对Hela均产生凋亡诱导;PI染色法检测细胞周期实验表明化合物2b和2d明显降低Hela细胞G0/G1期、增加G2/M和S期,目标化合物对Hela细胞G2/M期阻滞。