【摘 要】
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目的:天使综合症是一种严重的神经发育障碍疾病,伴有不同的遗传学病因,由于母系染色体15q11-q13区段上的UBE3A基因缺失或失活突变有关。本研究主要通过生物信息手段和分子生物学手段初步探究UBE3A表达缺失如何引起天使综合症疾病的发生发展。方法:1.利用RNA-seq,生物信息学方法分析母本Ube3a表达缺失的小鼠海马组织相比于WT转录组中差异表达基因的变化,提示天使综合症小鼠中Ube3a表达
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目的:天使综合症是一种严重的神经发育障碍疾病,伴有不同的遗传学病因,由于母系染色体15q11-q13区段上的UBE3A基因缺失或失活突变有关。本研究主要通过生物信息手段和分子生物学手段初步探究UBE3A表达缺失如何引起天使综合症疾病的发生发展。方法:1.利用RNA-seq,生物信息学方法分析母本Ube3a表达缺失的小鼠海马组织相比于WT转录组中差异表达基因的变化,提示天使综合症小鼠中Ube3a表达缺失可能影响的途径;2.利用双荧光素酶报告系统等方法检测UBE3A作为共激活因子调节RARE-Luciferase的表达与维甲酸信号通路的联系;3.利用免疫共沉淀,GST Pull-down,免疫印迹等方法进一步证明UBE3A与RARα是否存在直接相互作用及对RARα蛋白水平的影响;4.利用RT-q PCR,免疫荧光技术验证小鼠海马组织中RA靶基因的变化情况以及RA靶蛋白的变化。结果:1.利用RNA-seq进行生信分析,母本UBE3A的表达缺失引起维甲酸信号通路的RA靶基因调控紊乱;2.敲低UBE3A或过表达UBE3A后,随着UBE3A表达的变化,RARE-Luciferase的表达也随之降低或升高;3.UBE3A不依赖其E3泛素连接酶的功能影响维甲酸信号通路;4.UBE3A与RARα存在直接相互作用;5.UBE3A主要与与RARα的DNA结合区段存在相互作用;6.在小鼠海马组织中UBE3A的表达缺失后,RA的靶基因Erbb4、Dpysl3、Calb1、Pten、Arhgap5表达下调;7.Erb B4蛋白水平随着UBE3A表达缺失而下降。结论:1.基于RNA-seq生信分析Ube3a表达缺陷涉及RA信号通路;2.UBE3A作为RARα的共激活因子调控荧光素酶的表达;3.人类UBE3A与核受体RARα相互作用;4.UBE3A表达缺失导致RA靶基因下调。
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