甲氧苄啶(Trimethoprim)为—广谱、高效、低毒的抗菌药和杀菌剂,更是优良的抗菌增效剂,但较强的疏水性使甲氧苄啶的体内溶出速率低、生物利用度小,大大限制了其临床应用范围。羟丙基-β-环糊(Hydroxypropyl-(3-Cyclodextrin)一种新型药用辅料,因其包合难溶性药物能显著增加药物的溶解度或溶出速率、提高药物生物利用度和疗效,因此具有广阔的发展前景。本课题以甲氧苄啶为模型药物,研究了甲氧苄啶-羟丙基-β-环糊精包合物(以下简称甲氧苄啶包合物)的制备,对其结构进行鉴定和体内外性能评价,同时亦比较了肌注原料药、包合物在家兔体内的药动学情况。选用溶液搅拌法制备甲氧苄啶包合物,通过逐个考察包合反应的各因素得出反应最主要的影响因素,利用正交设计和方差分析筛选出最佳制备工艺。结果表明,当HP-β-CD与甲氧苄啶比率为3：1,反应体系pH值为7.5,包合时间为4h时形成的包合物性质稳定,重现性验证与正交结果吻合。采用相溶解度法、薄层色谱法、差示扫描量热法进一步对包合物进行物相鉴定,结果显示包合物与简单的物理混合物并不相同,这是因为药物已进入HP-β-CD分子中形成了包合物超分子体系。通过相溶解度法、摩尔比率法、等摩尔系列法考察包合过程的热力学常数及主客分子之间的包合摩尔比,结果显示,主客体以1：1摩尔比稳定结合,包合过程为放热反应。采用紫外分光光度法测定包合物的包合率和含药率,甲氧苄啶浓度与吸光度的回归方程为：A=0.02239*C+0.002454 (r=0.9999,含量测定方法的线性范围为O⌒40μ.g/mL,日内和日间精密度分别为0.25-0.60%和0.30-0.53%,回收率为99.46-100.02%。测得其包合率为74.62％,含药率为8.65%；溶解度试验显示包合物溶解度与原料药相比增大了约26倍,证明其具有做成水溶性注射液的潜力；用转篮法检测包合物体外溶出度,结果表明包合物的溶出速度和程度明显大于原药及物理混合物；加速稳定性试验表明,包合物对光照和高温比较稳定,受高湿的影响极大：溶血试验表明,当其浓度为4mg/mL时发生溶血现象,应尽量避免高浓度药物的静脉注射：肌注试验表明将甲氧苄啶制成包合物后刺激性减小,具有较高的安全性。在家兔体内药动学研究中,以高效液相色谱法分别测定了肌肉注射给予甲氧苄啶原药和包合物后家兔血浆中甲氧苄啶的浓度,用DAS2.0药动学程序对测定结果进行处理,确定最佳房室模型,求算药动学参数。结果表明肌注原药、包合物的药时数据均符合一级吸收二室模型,Cma。分别为(10.267±0.025)和(14.932±0.06)mg/L,Tmax分别为1.5和1.0h,AUC(0-1)分别为(41.282±0.17)和(62.729±0.102)mg/L*h,即包合后达峰时间缩短,峰浓度显著提高,相对生物利用度为153.9%。本实验成功制备甲氧苄啶包合物,其工艺简单、质量可控,能显著增加其水中溶解度和溶出速率,此外还能有效提高甲氧苄啶生物利用度,具有较好的应用前景,为甲氧苄啶新制剂的开发奠定了基础。