癫痫是由多种原因导致的脑部神经元高度同步化异常放电所致的临床综合征,具有反复性、突发性的特点。目前,临床上治疗癫痫的方法仍以药物治疗为主。然而,长期药物治疗会导致严重的副作用,这使得抗癫痫药物的使用受到限制。传统中药治疗癫痫历史悠久,具有疗效显著、副作用小的优势,逐渐被临床广泛应用于难治性癫痫的治疗,这为以传统中药活性成分和代谢效应分子为来源的新药发现奠定了充分物质基础。本文以抗癫痫常用中药石菖蒲的活性成分α-细辛醚为出发点,设计并合成了β-细辛醚及其系列代谢产物(α-细辛醇和2,4,5-三甲氧基肉桂酸)和类似物(二氢细辛醇)。采用药理学方法对上述目标化合物进行了系统的抗癫痫活性及安全性评价,并从能量代谢角度探讨候选活性化合物的作用机制。全文分为四章,主要内容如下:第一章综述了有关癫痫的概况,发病机理及临床治疗现状,并对中西药治疗癫痫的研究进展进行归纳分析。确定以抗癫痫常用中药石菖蒲的有效成分β-细辛醚为突破口,拟选择α-细辛醚及其主要代谢产物α-细辛醇、2,4,5-三甲氧基肉桂酸和类似物二氢细辛醇为研究对象进行系统研究。第二章设计并合成了β-细辛醚、α-细辛醇、2,4,5-三甲氧基肉桂酸及二氢细辛醇4个目标化合物,并对关键目标化合物α-细辛醇的合成路线进行优化,得到了更优的合成方法。所有化合物均采用氢谱、碳谱和质谱进行表征。第三章参照美国国立卫生研究院(NIH)所推荐的抗癫痫新药研发程序对α-细辛醚、α-细辛醇、2,4,5-三甲氧基肉桂酸和二氢细辛醇的抗癫痫活性及安全性进行测定。主要的实验内容包括:运用最大电惊厥模型对目标化合物的抗癫痫活性进行筛选,并采用化学物质(戊四唑和3-巯基丙酸)诱导的癫痫小鼠模型对筛选出的目标化合物β-细辛醇和2,4,5-三甲氧基肉桂酸的抗癫痫活性进行进一步的评估。最后,采用旋转棒法对候选活性化合物α-细辛醇的神经毒性进行测定。在体实验结果表明,β-细辛醇的抗癫痫活性及安全性均显著优于其他化合物。第四章基于难治性癫痫治疗的新观点,我们以能量代谢途径关键酶-乳酸脱氢酶(LDH)为出发点,对候选活性化合物α-细辛醇的抗癫痫活性机制进行研究。实验结果表明α-细辛醇对LDH的活性有明显的抑制作用。与阳性药司替戊醇相比,同摩尔剂量下抑制活性更好。因此,化合物α-细辛醇具有治疗难治性癫痫的潜质,值得进一步研究。