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目的:探讨脂欣康干预载脂蛋白E基因敲除[ApoE(-/-)]小鼠动脉粥样硬化(As)易损斑块及平滑肌细胞泡沫化的分子作用机制,为脂欣康的进一步深入开发及临床应用提供科学依据;探讨脂欣康作为拟过氧化物酶体增殖因子激活受体γ(PPARγ)激动剂的可能性,发现新的中药治疗As靶点,拓宽中医药抗As的研究与应用思路。方法:通过对脂欣康初步基础研究和临床应用研究的整理分析,结合中西医研究的最新进展,对As易损斑块病机进行探讨。1.整体动物实验6周龄ApoE(-/-)小鼠100只随机分为5组(A-E),每组20只。6周龄具有相同遗传背景的C57BL/6J鼠20只,为C57BL/6J鼠对照组(F)。分组如下:A脂欣康组,B血脂康组,C洛伐他汀,D罗格列酮组,E模型组,F正常对照组。A-E各组分别给予脂欣康、血脂康、洛伐他汀、罗格列酮、生理盐水灌胃,F组给予生理盐水灌胃。连续灌胃给药后12周,腹腔麻醉后下腔静脉取血检测血脂水平(TG、TC、LDL-C、HDL-C、VLDL),酶联免疫吸附法(ELISA)检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)等炎症因子;取主动脉,用光镜、电镜观察ApoE(-/-)小鼠主动脉As病变形态,免疫组化法分别检测PPARγ、腺苷三磷酸结合盒转运体A1(ABCA1)蛋白表达。2.体外细胞实验在SD大鼠主动脉血管平滑肌细胞(VSMC)原代培养、传代及鉴定成功的基础上,加入ox-LDL使其泡沫化,分为:A脂欣康组,B血脂康组,C洛伐他汀,D罗格列酮组,E生理盐水组,分别加入脂欣康含药血清、血脂康含药血清、洛伐他汀含药血清、罗格列酮含药血清、生理盐水含药血清,并设F组为不加含药血清的空白对照组。采用高效液相色谱检测VSMC内胆固醇及胆固醇酯含量,激光共聚焦显微镜检测培养平滑肌源性泡沫细胞内Ca2+,原位杂交检测B类清道夫受体CD36 mRNA表达。结果:1.提出了动脉粥样硬化及其易损斑块的气虚血瘀,毒损脉络病机,和益气活血解毒治则的新思路,探讨了体现这一治则的脂欣康胶囊的中医药理论基础,整理分析了脂欣康在调脂、抗As、防治急性冠脉综合征等方面的基础与临床应用研究。2.实验结果:(1)脂欣康能够调节ApoE(-/-)小鼠的血脂水平;(2)脂欣康能显著降低ApoE(-/-)小鼠血清TNF-α和IL-1β等炎症因子的水平;(3)脂欣康具有升高ApoE(-/-)小鼠主动脉的PPARγ与ABCA1的作用,与罗格列酮有相似的PPARγ激动作用,并且优于后者;(4)脂欣康具有与洛伐他汀相似的抑制平滑肌源性泡沫细胞内CD36 mRNA表达的作用,并且优于洛伐他汀;(5)脂欣康可显著降低平滑肌源性泡沫细胞内的Ca2+浓度,优于洛伐他汀及血脂康;(6)脂欣康能抑制VSMC泡沫化、抗SMC增殖、抗As斑块形成,保护主动脉的形态结构特别是超微结构,稳定斑块。结论:脂欣康能够通过PPARγ活化,从转录水平调节下游靶基因CD36、ABCA1的表达及相关炎症因子TNF-α和IL-1β等的释放,从而抑制平滑肌源性泡沫细胞形成,阻断As的进程。脂欣康有望成为中医药领域中新的、特异性较高的PPARγ激动剂,其作用机制为益气活血与解毒化浊配伍,使平滑肌细胞内蕴藏的痰浊瘀毒得以疏布排泄于外,抑制VSMC增殖和泡沫化细胞形成,起到抗As稳定易损斑块的作用。