神经病理性疼痛简称神经痛,是一种会造成患者残疾、严重影响生活质量及降低生产力的慢性疼痛。常见的抗神经痛药物包括抗抑郁药、抗癫痫药和阿片类药物等。然而,现有抗神经痛药物在实际的临床使用时存在药物种类有限、超说明书使用、镇痛效率低和副作用大等问题。因此,当前神经痛的治疗需求无法满足,充分的疼痛治疗仍然是一个极具挑战的临床难题。研究发现sigma-1受体（Sigma-1 Receptor,σ1R）拮抗剂可用于神经痛的治疗,但至今基于σ1R单靶点镇痛剂的研究仍处于临床试验阶段。σ1R作为伴侣蛋白参与mu阿片受体（Mu Opioid Receptor,MOR）镇痛机制的调节,σ1R拮抗剂可增加阿片类药物的镇痛作用。研发具有σ1R与MOR双重药理学活性的抗神经痛药物是近年的研究热点。本文的主要研究内容如下:通过药效团融合法、对接分析及分子拼接原理设计合成了125个新型哌啶酰胺类衍生物,并通过核磁、质谱等表征方法进行结构确证。通过体外放射性配体结合试验评价所合成的化合物的受体亲和力并进行构效关系分析,筛选得到20个化合物对σ1R与MOR均具有较强亲和力。选用福尔马林诱导致痛、坐骨神经慢性压迫损伤（chronic constriction injury,CCI）、醋酸扭体及热板诱导致痛实验四种不同疼痛模型,评价上述优选化合物的镇痛效应,结果表明化合物HKC-082及HKC-083均表现出优秀镇痛活性。通过受体选择性实验及急性毒性试验初步评价安全性,结果显示化合物HKC-082及HKC-083都具有良好的受体选择性和较高的LD50值。HKC-082作为手性化合物需深入研究其对映体的生物活性。化合物HKC-126（S）是σ1R拮抗剂与MOR激动剂,镇痛效果优于其消旋体HKC-082及（R）构型对映体HKC-127。随后,建立转棒、自主活动、小肠转运抑制、纳洛酮诱导戒断跳跃、条件性位置偏爱（conditioned place preference,CPP）及全身体积描记（and whole-body plethysmography,WBP）实验多种副作用评价模型及急性毒性试验对HKC-126进行系统的安全性评价。在治疗剂量下,化合物HKC-126对运动神经无影响且阿片样副作用（如:镇静、身体依赖性、成瘾性及呼吸抑制）较同等镇痛效应下的芬太尼弱。最后,在大鼠体内研究HKC-126药物代谢动力学活性,发现经皮下注射给药后其具有吸收迅速,半衰期短及生物利用度高等特点。综上所述,候选化合物HKC-126有望作为新型σ1R/MOR双功能性镇痛剂用于神经痛的治疗。本文将为基于σ1R与MOR双靶点新型抗神经痛药物研究提供理论基础和实验依据,具有重要的科学价值和社会意义。