环肽类药物具备较高的生物活性、靶向选择性和代谢稳定性,因此成为临床药物研发的潜在靶标。除了首尾环肽药物,根据多肽上氨基酸侧链的连接类型,环肽药物可分为侧链酰胺环肽、二硫键环肽和硫醚键环肽等。化学合成为精准获取各种类型的活性环肽并研究其结构-活性关系提供了有效的方案。围绕不同类型环肽的制备及应用,本工作开展了如下三方面的研究:酰胺环肽类药物,如布美诺肽可用于治疗性功能障碍等疾病。然而,目前普遍商业化合成酰胺环肽的策略常常引入重金属试剂,进而引发重金属污染。因此,我们应用一系列Tbeoc/Tbe保护的氨基酸分子库在温和、无重金属的条件下合成一系列酰胺环肽,并验证合成的抑菌肽仍具备天然活性。二硫键在还原条件或二硫键异构酶的情况下,易于断裂或错配,从而导致其活性丧失。二氨基二酸作为不可还原的结构单元在二硫键环肽中替换二硫键,从而构建稳定性增强的二硫键多肽模拟物。本文中发展了两类二氨基二酸用于补充目前的二氨基二酸分子库。1.我们发展了灵活链长和链结构的六原子硫醚键的二氨基二酸,并用于合成抑菌肽及验证其活性与天然活性类似。2.然而我们发现硫醚键在氧化条件下可能被氧化成亚砜。因此,我们还发展了新型的醚键二氨基二酸,并验证醚键替代的二硫键环肽模拟物在氧化条件下仍然保持稳定。综上所述,本论文构建一系列非天然氨基酸分子库可用于酰胺环肽和二硫键环肽模拟物的制备,并为研究此类环肽的构效活性关系奠定基础。