【摘 要】
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研究背景:ZCCHC10（zinc finger CCHC-containing 10）基因位于染色体5q31.1上。有研究报道ZCCHC10在肺癌和急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）中发生缺失或甲基化,暗示该基因与肺癌和AML相关。本实验室已证实ZCCHC10蛋白通过抑制MDM2（murine double minute 2）介导的p53泛素化,维持p53蛋白
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研究背景:ZCCHC10（zinc finger CCHC-containing 10）基因位于染色体5q31.1上。有研究报道ZCCHC10在肺癌和急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）中发生缺失或甲基化,暗示该基因与肺癌和AML相关。本实验室已证实ZCCHC10蛋白通过抑制MDM2（murine double minute 2）介导的p53泛素化,维持p53蛋白的稳定;该基因的表达下调可以促进肺癌生长和转移。但该基因在其它癌症中的作用尚无报道。本论文研究ZCCHC10在AML中的作用。研究方法:利用Oncomine数据库分析ZCCHC10在AML患者和正常人骨髓样本中的表达差异;利用荧光定量PCR技术检测AML患者骨髓样本和细胞系中ZCCHC10 m RNA水平;利用蛋白质免疫印迹法检测ZCCHC10等蛋白的表达。采用慢病毒感染构建过表达和干扰ZCCCHC10的稳定细胞株。用CCK-8试剂盒分析细胞活力,用甲基纤维素培养基分析细胞克隆形成能力,用细胞流式技术分析细胞凋亡率。利用尾静脉注射法将构建好的稳定细胞株注入SCID/NOD小鼠中,观察其存活情况和肝脾是否肿大,并用鼠抗人CD45抗体检测AML细胞在骨髓和脾脏中的浸润情况。研究结果:1、Oncomine数据库分析和临床样本分析都表明ZCCHC10在AML中低表达。除OCI-AML5之外,其它AML细胞系ZCCHC10蛋白的表达都低于人正常胚肾细胞HEK293,其中ML2细胞几乎不表达ZCCHC10。用甲基转移酶抑制剂5-杂氮胞苷处理AML细胞,ZCCHC10的表达水平明显升高,说明在AML细胞中的ZCCHC10基因启动子甲基化是导致ZCCHC10表达低的原因之一。2、成功构建了过表达ZCCHC10的ML2和OCI-AML3稳定细胞株以及干扰ZCCHC10的OCI-AML3稳定细胞株。过表达ZCCHC10之后,细胞活力和克隆形成能力显著降低,细胞凋亡率显著升高;相反,干扰ZCCHC10之后,细胞活力和克隆形成能力升高,凋亡率下降。3、在AML细胞中,过表达ZCCHC10之后p53、p21和Bax等蛋白水平升高,而bcl-2蛋白水平降低;相反,干扰ZCCHC10之后,p53、p21和Bax等蛋白水平降低,而Bcl-2蛋白水平升高。4、AML小鼠模型实验结果表明:过表达ZCCHC10可以抑制脾肿大和白血病细胞在骨髓和脾脏中的增殖,并延长小鼠的存活时间;而干扰ZCCHC10之后,小鼠出现脾脏肿大、骨髓和脾脏中白血病细胞增多,小鼠的存活时间缩短。结论:1、ZCCHC10基因在AML中低表达,该基因的启动子甲基化可能是其表达下调的原因之一。2、ZCCHC10能够抑制AML细胞的活力和克隆形成能力,促进AML细胞凋亡。3、ZCCHC10能够上调p53、p21和Bax的表达,下调Bcl-2的表达。4、ZCCHC10能够抑制AML细胞在小鼠骨髓和脾脏中的增殖和浸润,并延长AML小鼠存活时间。总之,ZCCHC10在急性髓系白血病中,通过激活p53信号通路,发挥抑癌作用。
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