哺乳动物新皮质发育过程包括神经前体细胞的增殖,分化,迁移至特定位置,突触建立和髓鞘形成,最终形成具有不同功能的板层结构。这一过程综合一系列复杂而精密的调控机制,保证各个发育阶段精准地完成。神经元迁移的正确性,有赖于不同神经元选择相应的迁移模式,以及迁移模式的精巧转换。神经元的正确定位对确保其功能正常的进行至关重要,如果迁移过程出现障碍会导致一系列神经发育异常,包括整个脑畸形,如无脑回畸形和神经行为异常,如自闭症。在出生后,神经元的迁移对成年脑的神经环路的维持仍至关重要。所以深入探究神经元迁移的过程的分子机制对理解正常的皮层发育和异常的神经发育具有重要的生物学意义。Netrin-1是神经元的一种轴突导向因子,在发育的神经系统中对皮层神经元定向迁移和轴突生长具有关键作用,并且促进神经元多极向双极形态转换的过程以及中间神经元的切线迁移过程。DCC作为Netrin-1的受体,DCC在轴突导向的过程中起到调控作用。我们课题组前期工作已证实DCC在皮层神经元迁移和定位中起调控作用。本文发现沉默DCC会影响神经元突起的数目和长度。揭示DCC不仅在神经元轴突穿越皮层中线过程中起导向作用,而且还会影响神经元突起的形态发育过程。在深入探究DCC调节神经元的分子机制的过程中,我们发现Netrin-1刺激神经元后,Dab1在232位酪氨酸位点磷酸化水平增强。Fyn是Netrin-1信号通路中起调节Dab1的主要激酶,且Fyn对Dab1Y232位点的磷酸化的调控不依赖于Dab1Y185,Y198位点的磷酸化作用。Dab1在Reelin信号通路中作为一种胞内接头蛋白起作用,通过其酪氨酸位点的磷酸化和PTB结构对接其它蛋白质,进而介导相应的生理功能。其中Dab1-Y232磷酸化也是Reelin信号激活的位点,并在本研究有所证实。接着,我们深入探究Netrin-1调控Dab1磷酸化的分子机制,以及Netrin-1和Reelin信号通路可能存在交叉的作用元件。本研究证明Netrin-DCC对Dab1磷酸化的调控是单向的。反过来,Reelin不能调控Netrin-1信号中关键的元件。所以,我们得出Netrin-DCC对Dab1磷酸化的特异性,而非两个信号通路存在的交叉元件起作用。