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背景:抑郁症是以显著持久的情绪低落、思维迟缓为主要特征的一类常见精神障碍疾病,其发病机制目前存在多种假说,如神经血管单元失稳态、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进等。胆汁酸（BA）是体内重要的代谢物,除了促进消化吸收脂肪以外,还可以调节肝、肠、脑部的生理功能。我们课题组基于“益气开郁”的基本治法,研制了获批医疗机构制剂“开心解郁丸”（KJP）。我们前期大量的临床、基础研究证实开心解郁丸的抗抑郁作用与盐酸氟西汀、艾司西酞普兰相当,其作用机制主要是通过调控神经营养因子、炎性因子、单胺神经递质等途径,改善神经可塑性、修复神经血管单元、抑制神经炎症。本研究将通过体内实验探索胆汁酸代谢在抑郁症发病机制内的作用,并进一步探索开心解郁丸的抗抑郁作用机制。目的:通过观察慢性应激大鼠“肠-肝-脑轴”内胆汁酸含量、类法尼醇X受体（FXR）、成纤维生长因子19（FGF19）、成纤维生长因子受体4（FGFR4）的蛋白、基因表达变化,以及开心解郁丸的调控作用,探究抑郁症“肠-肝-脑轴”内的胆汁酸代谢状况和开心解郁丸抗抑郁的新作用机制,为诠释“元气亏虚、气血郁滞”病机、“益气开郁”治法的科学内涵提供生物学基础。方法:将40只雄性SD大鼠随机分为正常组、模型组、氟西汀组、开心解郁组,使用慢性不可预测温和应激（CUMS）法造模5周建立大鼠抑郁模型。开心解郁组给予开心解郁丸混悬液0.90g/kg/d,氟西汀组盐酸氟西汀片混悬液2.Omg/kg/d,继续造模并灌胃3周。实验期间观察大鼠状态,记录体重、摄食量等情况。实验完成后使用糖水消耗量、旷场运动距离、悬尾不动时间、强迫游泳挣扎时间评价行为学变化。取材后检测大鼠血清与丘脑匀浆内总胆汁酸（TBA）含量变化,并运用蛋白免疫印迹、实时荧光定量PCR法检测大鼠肝脏、回肠组织中FXR受体,以及下丘脑内FXR、FGF19、FGFR4的蛋白和基因表达变化。结果:1.造模5周后,模型组、氟西汀组和开心解郁组大鼠与正常组相比体重明显减轻（P＜0.001）;给药21天后,KJP组（P＜0.001）与氟西汀组（P＜0.01）大鼠体重与模型组相比均明显提高,但与正常组相比仍存在差距（P＜0.01）。与正常组相比,模型组、氟西汀组、开心解郁组大鼠平均每日摄食量明显降低（P＜0.001）;分别给药21天后,氟西汀组与开心解郁组大鼠摄食量较模型组明显升高（P＜0.001）。2.在糖水偏好实验中,与正常组、氟西汀组、开心解郁丸组相比,模型组大鼠对糖水消耗量显著降低（P＜0.001）;而开心解郁组（P＜0.001）与氟西汀组（P＜0.001）糖水消耗量较模型组显著提升。在强迫游泳实验中,模型组大鼠的挣扎时间显著短于正常组、氟西汀组和开心解郁组（P＜0.001）;而开心解郁组（P＜0.001）与氟西汀组（P＜0.001）大鼠的游泳挣扎时间较模型组显著延长。在悬尾实验中,模型组大鼠的不动时间明显长于正常组、氟西汀组和开心解郁组（P＜0.001）;在旷场实验中,模型组的大鼠的运动距离相较于其他各组也明显缩短（P＜0.001）。在强迫游泳、旷场实验、悬尾实验中,开心解郁丸组（P＜0.001）、氟西汀组（P＜0.001）大鼠的运动能力均显著提高,但与正常组仍存在差距（P＜0.05）。3.生化检测结果显示,与正常组相比,模型组的TBA水平在血清和丘脑内明显升高,差异具有统计学意义（P＜0.01）;在分别给予氟西汀（P＜0.01）和开心解郁丸（P＜0.01）后,TBA含量在血清与丘脑内均显著降低,但与正常组仍存在差异（P＜0.01）;开心解郁丸对BA的促代谢作用与氟西汀相比仍存在差异（P＜0.01）。4.蛋白免疫印迹结果显示,与正常组相比,CUMS造模引起的抑郁状况会显著地提高肝脏、回肠和下丘脑内FXR的蛋白表达,并明显地抑制下丘脑中的FGF-19、FGFR4蛋白表达（P＜0.001）。与模型组相比,开心解郁丸（P＜0.05）能有效地抑制肝、肠、下丘脑内FXR的过度表达,并能显著地提升下丘脑内FGF-19的蛋白水平（P＜0.001）,但对FGFR-4的蛋白表达未见显著影响（P＞0.05）;氟西汀则能明显地抑制肝、肠组织内FXR的过度表达（P＜0.01）,有效地抑制下丘脑内FXR的过度表达（P＜0.05）,并能显著地提升下丘脑内FGF-19和FGFR-4的蛋白水平（P＜0.001）。此外,开心解郁丸对肝、肠、下丘脑内的FXR的调控作用与氟西汀组相比没有统计学差异（P＞0.05）,而在对FGF-19（P＜0.01）、FGFR-4（P＜0.05）的调控作用方面与氟西汀存在差异。5.实时荧光定量PCR结果表明,模型组大鼠肝脏、回肠和下丘脑内FXR的基因表达会显著地升高（P＜0.001）,而它们下丘脑内的FGF-19和FGFR4水平则明显降低（P＜0.001）。与模型组相比,开心解郁丸组和氟西汀组均能显著地抑制肝脏和下丘脑内FXR基因的过度表达（P＜0.001）,并能显著地促进下丘脑内FGF-19、FGFR-4的基因表达（P＜0.01）。此外,开心解郁丸对肝脏、下丘脑FXR基因表达的调控能力与氟西汀相比没有显著差异（P＞0.05）,但对回肠FXR基因表达的调控能力与氟西汀相比具有明显差异（P＜0.01）,对下丘脑FGF-19、FGFR-4基因表达的调控能力与氟西汀组也具有显著差异（P＜0.001）。结论:1.抑郁状态的大鼠“肠-肝-脑轴”内存在BA代谢障碍,BA受体FXR的水平升高,且BA负反馈通路FXR-FGF19-FGFR4被抑制。2.开心解郁丸可以有效地促进抑郁症大鼠的BA代谢,抑制肝脏、回肠和下丘脑内的FXR受体水平,并提升下丘脑内FGF-19的水平。3.开心解郁丸有可能通过调控FXR-FGF19通路改善BA代谢障碍发挥抗抑郁作用。