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背景和目的肺栓塞(PE)是来自全身静脉系统或右心的内源性或外源性栓子阻塞肺动脉或其分支,引起肺循环和呼吸功能障碍的临床和病理生理综合征。肺血管阻力急剧增加导致的急性右心衰竭和／或循环性休克是急性肺栓塞(APE)致死的主要原因,药物干预神经体液因素介导的肺血管收缩,有可能减轻APE引起的血流动力学紊乱而改善预后。他汀类药物(statins)具有不依赖降脂作用的多效性,能够减少静脉血栓栓塞症的发生风险,降低肺动脉高压(PH)大鼠的肺血管阻力、减轻缺血性脑卒中引起的神经功能损害。本研究通过制备大鼠自体血栓APE模型,观察辛伐他汀早期干预对APE大鼠的保护效应,并对其可能机制进行初步探讨。方法1.实验动物分组：Sprague-Dawley大鼠72只,随机分为假手术组(Sham组),肺栓塞模型组(PTE组)和辛伐他汀干预组(Statins组),每组24只。各组又随机分为2h、6h和24h三个时间点(造模后血流动力学测定及标本留取时间),每个时间点8只。Sham组和PTE组每日一次生理盐水灌胃,连续14天；Statins组每日一次辛伐他汀(10mg/Kg/day)灌胃,连续14天。第13天各组大鼠经左股动脉取血制备自体栓子,第14天PTE组和Statins组经颈静脉插管注入自体栓子,Sham组仅注入等量生理盐水。2.在造模后2h、6h、24h分别测定各组大鼠的右心室收缩压(RVSP)和肺动脉平均压(mPAP),分离肺脏进行HE染色及肺脏病理学检查。在造模后6h测定各组大鼠的动脉血气。3.应用免疫组织化学法测定造模后6h各组大鼠肺血管eNOS蛋白表达。4.应用ELISA法测定各组大鼠血浆IL-6和TNF-α水平。5.应用免疫组织化学法测定各组大鼠肺血管MMP-2和MMP-9蛋白表达；应用明胶酶谱法测定各组大鼠血浆和肺组织MMP-2、MMP-9活性。6.应用Western blot法测定各组大鼠肺组织ROCK1、ROCK2、MYPT1、pMYPT1蛋白表达。结果1.辛伐他汀对急性PTE大鼠1nPAP、RVSP的影响：PTE组大鼠不同时间点的mPAP、RVSP均较Sham组大鼠明显升高,差异具有统计学意义(P<0.01)。Statins组大鼠不同时间点的mPAP、RVSP与PTE组大鼠比较均显著降低,差异具有统计学意义(P<0.05),但与Sham组大鼠比较仍明显升高,差异具有统计学意义(P<0.05)。2.辛伐他汀对急性PTE大鼠动脉血气指标的影响：PTE6h组大鼠Pa02明显降低,与Sham6h组大鼠比较差异具有统计学意义(P<0.01); Statins6h组大鼠Pa02与PTE6h组大鼠比较明显升高,差异具有统计学意义(P<0.05),但与Sham6h组大鼠比较仍明显降低,差异具有统计学意义(F<0.05)。PTE6h组大鼠A-aDO2明显增加,与Sham6h组大鼠比较差异具有统计学意义(P<0.01); Statins6h组大鼠A-aDO2与PTE6h组大鼠比较明显降低,差异具有统计学意义(P<0.05),但与Sham6h组大鼠比较仍明显升高,差异具有统计学意义(P<0.05)。3.辛伐他汀对急性PTE大鼠肺小动脉eNOS蛋白表达的影响：PTE6h组大鼠肺小动脉eNOS蛋白表达较Sham6h组大鼠降低,差异具有统计学意义(P<0.01)。Statins6h组大鼠肺小动脉eNOS蛋白表达较PTE6h组大鼠明显升高,差异具有统计学意义(P<0.05),但仍明显低于Sham6h组大鼠,差异具有统计学意义(P<0.01)。4.辛伐他汀对急性PTE大鼠血浆IL-6、TNF-α水平的影响：PTE组大鼠各时间点血浆IL-6、TNF-α水平较Sham组大鼠有升高趋势,但差异无统计学意义(P>0.05)。Statins组大鼠各时间点血浆IL-6、TNF-α水平较PTE组大鼠略有降低,差异无统计学意义(P>0.05)。Statins组大鼠和Sham组大鼠各时间点的血浆IL-6、TNF-α水平无明显差异。5.辛伐他汀干预对血浆MMP-2和MMP-9活性的影响：PTE组大鼠各时间点的血浆MMP-9活性明显升高,与Sham组大鼠比较差异具有统计学意义(P<0.05); Statins组大鼠各时间点的血浆MMP-9活性与PTE组大鼠比较明显降低,差异具有统计学意义(P<0.05),但仍高与Sham组大鼠,差异具有统计学意义(P<0.05)。PTE组大鼠各时间点的血浆MMP-2活性有升高的趋势,但与Sham组大鼠和Statins组大鼠比较,差异无统计学意义。6.辛伐他汀对肺组织MMP-2、MMP-9蛋白表达及活性的影响：PTE组大鼠肺小动脉MMP-2、MMP-9蛋白表达较Sham组大鼠明显升高。给予辛伐他汀干预后,Statins组大鼠肺小动脉MMP-2、MMP-9蛋白表达降低,但仍高于Sham组大鼠。PTE组大鼠不同时间点肺组织MMP-2和MMP-9活性均高于Sham组大鼠,差异具有统计学意义(p<0.01);Statins组大鼠不同时间点肺组织MMP-2和MMP-9活性与PTE组大鼠比较明显降低,差异具有统计学意义(P<0.05),但与Sham组大鼠比较仍明显升高,差异具有统计学意义(P<0.01)。7.辛伐他汀对肺组织ROCK1、ROCK1蛋白表达及活性的影响：PTE组大鼠不同时间点肺组织ROCK1、ROCK2蛋白表达均明显高于Sham组大鼠,差异具有统计学意义(P<0.01)。Statins组大鼠与PTE组大鼠比较,不同时间点肺组织ROCK1、ROCK2蛋白表达的差异无统计学意义(P>0.05)。PTE组大鼠不同时间点肺组织MYPT1蛋白磷酸化水平均明显高于Sham组大鼠,差异具有统计学意义(P<0.01)=Statins组大鼠不同时间点肺组织MYPT1蛋白磷酸化水平与PTE组大鼠比较显著降低,差异具有统计学意义(P<0.05),但与Sham组大鼠比较仍明显升高,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论1.辛伐他汀干预可降低急性PTE大鼠的mPAP和RVSP,减轻低氧血症,改善内皮细胞功能。2.辛伐他汀干预对急性PTE大鼠的血浆IL-6、TNF-α水平无影响。3.急性PTE可引起肺组织MMP-2、MMP-9表达增加、活性增强,同时可引起血浆MMP-9活性增加。辛伐他汀能够抑制MMP-2、MMP-9激活而减轻急性PTE所致肺动脉高压。4.急性PTE可引起Rho激酶信号通路激活,辛伐他汀通过抑制Rho激酶信号通路而减轻急性PTE所致肺动脉高压。