PEG类嵌段共聚物胶束药物载体合成及应用

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嵌段共聚物胶束作为药物载体是一种高效有用的药物运输方法。虽然此种方法在体外实验和动物实验中取得了成功,但是临床试验却发现了一些问题:药物在血液循环的过程中会过早的释放或蓄积在肿瘤细胞组织的胶束的药物释放量不够多。药物过早释放可以通过适当提高胶束稳定性或者增强疏水性嵌段与药物相互作用来进行防止。药物在胶束核中过渡滞留可采用外部刺激来解决。这种外部刺激通过一种可控的方式使胶束失去稳定性,从而提高药物输送到靶细胞的选择性和效率。为了解决药物过早释放和在肿瘤组织药物释放量不够两个问题。我们设计出了包裹顺铂的PEG-P(AGE-co-MSA)胶束。顺铂作为胶束的核心,与胶束中的羧基通过螯合链接在一起。PEG作为亲水性链段是胶束的壳,可以有效地抵抗蛋白质的吸收和细胞粘附,在体内长时间稳定循环。由于肿瘤组织比正常细胞组织的血管细胞间隙要大,载药共聚物胶束会被动靶向作用于癌细胞位点。正常生理环境的pH为7.4,而肿瘤组织环境中的pH一般在5.5-6.5之间。pH敏感响应的嵌段共聚物胶束会在肿瘤组织快速破坏瓦解,迅速释放包裹在胶束核内部的抗癌药物。本文以阴离子聚合的方法,二乙二醇单甲醚的醇钾溶液作为引发剂,然后分别改变加入单体的方式合成出了PEG-PAGE、poly(EO-co-AGE)、Poly(EO-co-Gly)三种嵌段共聚物。PEG-PAGE、poly(EO-co-AGE)通过―点击化学‖把末端修饰为羧基。Poly(EO-co-Gly)通过酯键相联,末端修饰为羧基。三种嵌段共聚物反应后的产物与顺铂在溶液中进行螯合,自组装成内部包裹顺铂的PEG-P(AGE-co-MSA)胶束、poly(EO-co-(AGE-b-MSA))胶束、Poly(EO-co-Gly)-DA胶束。通过测量动态光散射(DLS)、Zeta电位值、电感耦合等离子体(ICP-OES)、电子透射显微镜(TEM)等一系列仪器的检测,可以得出PEG-P(AGE-co-MSA)胶束不仅在PBS7.4的磷酸缓冲溶液中可以长期稳定存在,而且PEG-P(AGE-co-MSA)胶束与Poly(EO-co-Gly)-DA胶束相比,PEG-P(AGE-co-MSA)胶束包裹顺铂的含量要大,并且粒径大约在100-200nm。载药量达到了33.3%。当溶液中pH下降到5.5时,50小时后54.64%的包裹在PEG-P(AGE-co-MSA)胶束中的顺铂得到释放。
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