引 言 1941 年 Charles B. Huggins 与 Clarence V. Hodges 和 William W. Scott 证实了前列腺癌具有雄激素依赖的特点,减少体内的雄激素可明显抑制前列腺癌细胞的生长。目前雄激素阻断是局部晚期前列腺癌,伴盆腔淋巴转移和/或伴远处转移的前列腺癌的主要治疗方法。雄激素阻断后患者转移性症状减轻或消退,PSA 迅速下降至谷值,但数月至数年后,PSA 再次上升,临床症状出现或加重以及远处的进一步转移。虽然患者体内的血清雄激素仍处在去势水平,但前列腺癌依然恶化,出现了雄激素抵抗,将此称为激素非依赖性前列腺癌(hormone refractoryprostate cancer, HRPC)。 光动力学疗法(photodynamic therapy, PDT)基于一个古老的概念,即光照射能将惰性物质转变成活性物质。目前的光动力学疗法通过特殊波长的光照射光敏感的物质(即光敏剂),产生氧化环境。光能量被光敏剂分子吸收后,激发分子传递一个电子至邻近的氧分子上,产生氧自由基或者能量从激活的光敏剂分子传递到氧分子,产生激发态的单个氧分子。这些反应产生的氧类物质(ROS)存在期短,但氧化能力强,能诱导细胞毒性反应、凋亡和破坏。其它的作用如血管损伤和诱导免疫反应,在更广的范围杀伤肿瘤组织。 本研究采用了我国“七五攻关”项目从中药蚕砂中提取分离出的新型光敏剂--叶绿素衍生物,结合半导体激光照射,观察光动力学疗法对激素非依赖性前列腺癌的治疗作用,激光对正常前列腺的影响并探讨了临床治疗的途径,为深入的临床应用做准备。 第一部分 前列腺癌联合雄激素阻断的几点探讨目 的:回顾性总结并探讨联合雄激素阻断后的一些临床现象,包括双侧睾丸切除+氟他胺治疗后 PSA 谷值及其临床意义,肝功能异常情况及相应的治疗,对前列腺癌骨转移灶和骨痛的治疗意义。方 法:1997 年 6 月-2001 年 6 月间经病理证实为前列腺癌的患者 153 例,年龄63-85 岁,平均 73.8 岁,PSA 从 11.5 ng/ml 到>250ng/ml,平均 71.4ng/ml。治疗前临床分期:B2 期 10 例,C 期 47 例和 D 期 96 例。接受双侧睾丸切除和氟他胺250mg tid。观察这 153 例患者治疗后的第 1 月、第 3 月和第 6 月的 PSA 变化。 1<WP=5>复旦大学博士毕业论文对其中 23 例肝功能异常的前列腺癌患者,了解肝炎病史。对其中的 72 例双侧睾丸切除+氟他胺和另7例采用抑那通+氟他胺250mg Tid治疗的患者观察放射性核素治疗的效果,分联合雄激素阻断组 46 例,联合雄激素阻断+氯化锶 21 例,联合雄激素阻断+ 153SM-EDTMP 12 例。结 果:1,第 1 月时有 79.3%(69/87)的患者 PSA<0.5 ng/ml,第 3 月时 91.3%的患者(137/150)PSA<0.5 ng/ml,第 6 月时 88.9%的患者(113/127)PSA<0.5 ng/ml,14 例患者在 6 月后仍 PSA> 0.5 ng/ml,此 14 例在治疗后的 3 月-2 年内出现 PSA的进行性升高(PSA>10ng/ml),同期 139 例 PSA<0.5ng/ml 的患者中仅 7 例出现PSA 进行性升高(p<0.001),132 例仍稳定在 PSA<0.5ng/ml。PSA<0.5ng/ml 与治疗前的 PSA 水平和临床分期无关(p>0.05)。2,23 例患者出现肝功能损害的时间在 3 月-12 月,平均 6.2 月,一过性肝功能损害的 17 人,仅 ALT 出现升高,血总胆红素无明显异常,在继续服用氟他胺的同时,采用一线方案治疗后 1~2 月,ALT 恢复正常。6 例患者肝功能损害严重伴黄疸,一线治疗一月,肝功能未能好转,遂停氟他胺,采用二线治疗 1-2 个疗程,其中 4 例 ALT 恢复正常,总胆红素正常。另 2 例 ALT 和黄疸出现好转,但未正常。此 6 例患者中发现 4 例转移性肝癌同时伴有骨转移,平均生存 2.1 年后死亡。本组患者中有肝炎病史者占 47.8%,乙肝病毒感染史(HBs Ab +)占 52.2%,6例重症患者同时有肝炎病毒表面抗原阳性(HBsAg +)和 20 年以上的肝炎病史。3,治疗后的 6 月内,联合雄激素阻断、联合雄激素阻断+氯化锶和联合雄激素阻断+ 153SM-EDTMP 的骨病灶均出现好转,PSA 和 PICP 在治疗后均出现明显下降(P<0.001)。在治疗后 3 个月,疼痛缓解率单纯雄激素阻断组 41.3%(12/29)、89锶组 76.2%(16/21),153SM-EDTMP 66.7%(8/12)。结 论:1, PSA<0.5 ng/ml 是双侧睾丸切除+氟他胺治疗的谷值水平。PSA 谷值与治疗前的 PSA 和临床分期无关。在治疗后 3 月内降至谷值水平的,提示雄激素阻断效果好。PSA 不能降到谷值者,出现激素非依赖性变化早。2, 双侧睾丸切除+氟他胺治疗过程中应监测肝功能,特别对有肝炎病史或有肝炎病毒感染证据的患者,可采用预防性保肝治疗。3, 双侧睾丸切除+氟他胺对前列腺癌骨转移灶有良好的治疗作用,一定程度上能缓解骨痛。放射性核素 锶对骨转移灶的治疗作用不显著,但止痛效果较好。 89对骨痛明显的患者,可加用 锶。 89 2<WP=6>复旦大学博士毕业论文 第二部分 细胞实验:叶绿素光敏剂-光动力学诱导凋亡目 的:观察我国自主开发的新型光敏剂-叶绿素衍生物(chlorophyll derivative,CPD4)结合 650nm 激光照射的光动力学疗法在体外对雄激素非依赖性细胞 PC3的