多西紫杉醇(DTX)是一种治疗多种癌症的重要药物。由于其水溶性较差,常常需要添加表面活性剂,如Tween-80等使其能增溶在水性体系中,但这种制剂往往给病人带来强烈的过敏反应和痛苦。为了解决这个问题,人们研制和开发了各种载药系统,例如高分子键合药、脂质体、聚合物纳米颗粒(包括聚合物胶束和聚合物囊泡等)、纳米乳剂等。通过这些载体对抗肿瘤药物进行包覆或修饰,提高了DTX在水性体系中的稳定性,并可降低其副作用。天然多糖是一类天然大分子,具有良好的生物相容性和生物降解性。以这类多糖聚合物为基构建的纳米载药系统,在负载脂溶性药物方面具有极大的应用前景。然而,这类多糖大分子通常具有较差的水溶性,例如壳聚糖只能在酸性条件下溶解,而纤维素在水和一般溶剂中都不能溶解。为提高多糖基纳米载药系统的水分散性,一般做法是采用聚乙二醇(PEG)对多糖基纳米粒表面进行亲水改性,以改善其在水性体系中的稳定性。同时,经PEG修饰的纳米粒能避免体内的网状内皮系统的识别和摄取,显著提高药物载体在血液中的循环时间。然而,这种PEG的修饰作用往往也造成细胞摄取的减少和胞内释放的降低,即“PEG-dilemma”现象。另外,由于PEG本身并不能降解,长期大量的使用也会造成某些副作用,例如PEG在溶酶体内的累积会影响溶酶体酶的活性。羟乙基淀粉(HES)是高分支支链淀粉经酸水解,并与环氧乙烷反应(羟乙基化)的产物。淀粉羟乙基化后不仅改善了水溶性,也显著提高了淀粉在体内的半衰期。目前HES常用于血浆代用品,也是治疗低血容量和休克的首选药物。HES具有良好的生物安全性。人体内每天使用的最大剂量可高达1.2g/kg,且没有副作用,并可在体内降解通过肾脏排出。目前关于羟乙基淀粉的药物载体研究较少,尤其是负载脂溶性药物的载药系统尚未见报道。本文以羟乙基淀粉为基,充分利用羟乙基淀粉的亲水性,构建了两种负载DTX的药物载体,为羟乙基淀粉开拓了新的应用领域。同时也提供了一种非PEG化亲水修饰纳米粒的新途径。本文的具体工作包括如下几个方面：(1)采用1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺/二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐(EDC/DPTS)勺方法,合成了羟乙基淀粉-多西紫杉醇偶联化合物(HES-DTX)。通过核磁共振波谱(NMR)和红外光谱(FT-IR)验证了其结构。考察了HES-DTX的体外释药行为。结果表明HES-DTX具有显著的缓释效应,并具有酶控制药物释放的特性。(2)考察了HES-DTX体内输送的可能性。在大鼠体内的药代动力学结果表明,在静脉给药后,HES-DTX药代动力学曲线下面积AUC(0→∞)是游离多西紫杉醇溶液的4倍。消除半衰期t1/2β是游离多西紫杉醇溶液的4.1倍。这说明HES-DTX具有良好体内长循环特性。以Balb/c小鼠皮下移植小鼠乳腺癌细胞EMT-6为模型,评价了HES-DTX偶联化合物对于肿瘤的抑制作用。结果表明,与游离的DTX相比,HES-DTX组对荷瘤小鼠的肿瘤生长具有明显增强的抑制效果,并且不会引起小鼠体重的降低,对小鼠肝肾功能无影响,故减轻了多西紫杉醇引起的不良反应。(3)通过丙交酯的开环聚合,合成一系列不同聚乳酸(PLA)链长的接枝羟乙基淀粉的两亲性聚合物(HES-g-PLA)。采用NMR、FT-IR、动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)对聚合物的结构和性能进行了表征。通过自乳化溶剂扩散法,这种两亲性接枝共聚物能够在水中自组装形成尺寸均一的纳米胶束。粒径范围在65～130nm之间,并且随着PLA链长的增加,粒径逐渐减小。其临界胶束浓度(CMC)很低,且随着PLA链长的增加而减小,在1.3～2.5×10-3mg/ml之间,表明形成的胶束具有良好的稳定性。(4)考察了负载DTX的HES-g-PLA纳米胶束的体外释药行为。研究结果表明,相比游离的DTX,负载DTX的HES-g-PLA纳米胶束表现出明显的缓释效果。其释放行为符合一级动力学释放过程。其释放机理包括扩散和聚合物链松弛的共同作用。更有意义的结果是,通过改变PLA链长,可有效调控DTX从HES-g-PLA中的释放行为。