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小分子蛋白激酶抑制剂的开发是靶向抗癌研究的热点之一,分子模拟技术已被广泛应用于小分子蛋白激酶抑制剂的设计和发现。原癌蛋白(protooncogene)PIM(Provirus Integration site for Moloney murine leukemia virus)激酶在细胞生存、增殖、分化和凋亡以及肿瘤发生和发展过程中有重要作用。PIM-1激酶过表达能够促进细胞周期进程并抑制细胞凋亡,抑制PIM-1激酶已被证实能够抑制癌细胞的生长,因此PIM-1激酶被认为是开发抗癌药物的潜在靶标。本论文工作以PIM-1激酶抑制剂为研究对象,采用分子模拟(包括分子对接、分子动力学、结合自由能计算和三维定量构效关系等方法)研究其与PIM-1激酶的相互作用机理以及计算或预测其抑制活性,以期为设计新型、高效的PIM-1激酶抑制剂和先导化合物虚拟筛选提供理论基础和资料参考。全文共分七章：1介绍本论文的研究背景、研究方法及研究内容。2综述PIM-1激酶抑制剂的研究进展。3研究PIM-1激酶残基柔性对抑制剂结合模式预测的影响。首先通过对15个PIM-1激酶抑制剂复合物进行复原对接,确定Goldscore是最适合于抑制剂结合模式预测的打分函数。然后通过交叉对接及晶体结构比较分析,确定PIM-1激酶G-loop的柔性以及Phe49、Lys67和Glu89的侧链取向影响抑制剂结合模式的预测。4预测先导抑制剂SMI-4a的结合模式。首先采用分子对接预测先导抑制剂的结合模式,然后对获得的两种结合模式的抑制剂—PIM-1激酶复合物结构进行分子动力学模拟,最后采用分子力学—泊松—波尔兹曼表面积(]molecular mechanics-Poisson-Boltzmann surface area, MM-PBSA)方法计算并比较两种结合模式的结合自由能,推测了先导抑制剂SMI-4a的结合模式。5研究异恶唑喹啉二酮类PIM-1激酶抑制剂的作用机理,并进行新化合物设计。首先采用分子对接获得抑制剂的结合模式,并分析对接打分与结合亲和力的相关性。然后对获得的抑制剂——PIM-1激酶复合物进行分子动力学模拟,采用线性相互作用能(Linear interaction energy, LIE)方法计算抑制剂与PIM-1激酶的相互作用能,建立LIE模型用于结合亲和力计算,并分析了LIE方法计算结合亲和力的准确性。最后基于先导抑制剂的结合模式及其抑制活性,提出了异恶唑喹啉二酮类化合物可能的优化位置,并设计了3个新的化合物进行验证。6分析线性响应—分子力学—泊松—波尔兹曼表面积(linear response-MM-PBSA approach, LR-MM-PBSA)方法预测苯并噻吩嘧啶酮类PIM-1激酶抑制剂结合亲和力的可行性与准确性。首先采用分子对接预测该类抑制剂的结合模式,并分析对接打分与结合亲和力的相关性。然后优化复合物结构,并采用MM-PBSA计算相互作用能。用训练集建立3参数LR-MM-PBSA模型,并用于预测其余化合物的结合亲和力。7分子对接结合三维定量构效关系(Three Dimensional Quantitative Structure-Activity Relationship,3D QSAR)研究三唑并毗啶类化合物对PIM-1激酶的抑制机理。采用分子对接获得该类抑制剂的活性构象,并基于对接构象建立比较分子力场分析(Comparative Molecular Field Analysis, CoMFA)和比较分子相似性指数分析(Comparative Molecular Similarity Index Analysis, CoMSIA)模型,得到的模型可以成功预测该类化合物的活性。同时将CoMFA和CoMSIA三维等势面图与活性位点叠合,分析了该类化合物的抑制机理。