【摘 要】
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大片吸虫（Fasciola gigantica）在宿主体内通过不断释放分泌排泄产物（ESP）与宿主免疫微环境接触以调控免疫。树突状细胞（DCs）是宿主体内重要的抗原递呈细胞（APC）,在病原识别、效应细胞分化等免疫过程中发挥着重要作用,其DC1、DC2、DCreg亚群能分别诱导辅助性T（Th）细胞向Th1、Th2、Treg细胞分化。因此,研究FgESP对DCs分化的诱导作用,有助于我们了解大片吸虫
【基金项目】
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国家自然科学基金项目《大片形吸虫分泌排泄产物与水牛树突状细胞/调节性T细胞互作过程中的甲基化和羟甲基化调控机制的研究》（项目批准号:31560679）
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大片吸虫（Fasciola gigantica）在宿主体内通过不断释放分泌排泄产物（ESP）与宿主免疫微环境接触以调控免疫。树突状细胞（DCs）是宿主体内重要的抗原递呈细胞（APC）,在病原识别、效应细胞分化等免疫过程中发挥着重要作用,其DC1、DC2、DCreg亚群能分别诱导辅助性T（Th）细胞向Th1、Th2、Treg细胞分化。因此,研究FgESP对DCs分化的诱导作用,有助于我们了解大片吸虫是怎样通过其分泌排泄产物对宿主的免疫应答产生免疫调节作用。本论文通过研究FgESP在体外诱导水牛单核细胞来源DCs（mo DCs）的分化方向,初步探讨DCs状态与T细胞分化的可能联系。1.测定FgESP对DCs分化的直接影响。不同浓度的FgESP与水牛mo DCs体外共孵育48 h,RT-q PCR检测3类DCs亚群的表面分子标志物和细胞因子基因表达变化。结果显示:与PBS对照组相比,200μg/m L FgESP刺激后DC1型标志物CD86和DCreg型标志物C1QA、STAB1m RNA水平均显著下调（P<0.05）;Th1型细胞因子IFN-γ的表达显著下调（P<0.05）,而Th2型细胞因子IL-4、IL-13显著升高（P<0.05）,m RNA表达量与FgESP浓度存在量效关系。初步推测FgESP可能在体外诱导mo DCs向DC2型DCs分化。2.通过混合淋巴细胞反应（MLR）间接测定FgESP对DCs分化的作用。首先用WST-1法确定了mo DCs与淋巴细胞共培养的最优细胞数量比为1:5。然后检测FgESP作用后的mo DCs对淋巴细胞的刺激增殖能力。之后将200μg/m L FgESP预处理48 h的mo DCs与淋巴细胞以该数量比例体外共培养4 d,收集混合细胞和培养上清,提取细胞总RNA;RT-q PCR检测Th细胞表型相关细胞因子和转录因子基因表达变化,发现GATA3、FOXP3、IL-4、IL-10、IL-13、TGF-β的m RNA水平均显著升高（P<0.05）;ELISA检测上清中的主要细胞因子含量,发现与对照组相比,FgESP预处理组的IL-4、IL-10、IL-13、TGF-β显著升高（P<0.05）。结果表明:FgESP能在体外诱导淋巴细胞向Th2/Treg型细胞分化。3.为检测FgESP能否诱导DCs凋亡,用200μg/m L FgESP体外刺激mo DCs 48 h,光镜、透射电镜观察及Hoechst33342荧光染色法评估DCs的形态特征和活力,结果显示:FgESP刺激使mo DCs体积变小,染色质出现固缩、核碎裂等典型的凋亡特征。Caspase-3/7试剂盒检测细胞凋亡相关酶的活性,发现FgESP刺激后mo DCs胞内caspase酶活性与对照组相比显著升高（P<0.01）,且与FgESP浓度正相关。RT-q PCR检测凋亡相关基因表达水平的变化,发现FgESP刺激后mo DCs抗凋亡基因Mcl-1、Bcl-2的表达量显著低于对照组（P<0.01）,而促凋亡基因Bax的表达量显著升高（P<0.01）。结果表明:FgESP能在体外诱导部分DCs凋亡,并具有FgESP浓度依赖性。综上所述,本文认为,FgESP能在体外诱导DCs向DC2型分化,可能通过诱导一部分DC凋亡,诱导耐受性DCs的产生,促使Th细胞向Th2/Treg型细胞分化。结合课题组前期相关研究结论,这可能是大片吸虫通过释放FgESP对宿主免疫系统实现调控和逃避的机制之一。
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