研究背景侵袭性曲霉病(IA)是重症免疫受损个体发生死亡的主要原因之一。近些年来随着骨髓移植、实体器官移植的蓬勃发展及新型免疫抑制剂的不断问世,免疫抑制人群逐渐增多,侵袭性曲霉病(invasive aspergillosis,IA)的发病呈现显著上升趋势。而侵袭性曲霉病的治疗比较困难,药物种类非常有限,且仍有较多毒副作用以及耐药问题出现,探索新型IA治疗药物势在必行。烟曲霉是引起侵袭性曲霉病(IA)的主要病原体,占病原体总数的90%。目前仅有少数药物能够治疗烟曲霉,主要为两性霉素B及两性霉素B脂质体、卡泊芬净、伊曲康唑等。这些药物的靶位均集中在真菌細胞壁或細胞膜上。尚没有以信号通路为靶标的药物出现。索拉菲尼是一个作用于信号通路的新型抗癌药物,目前被FDA批准主要用于晚期肝癌和肾癌的治疗。它能够抑制与细胞增殖密切相关的RAF/MEK/ERK信号通路的传导,影响细胞的增殖。既往研究显示,ERK信号通路阻断剂能够抑制烟曲霉的生长。因此,索拉菲尼可能具有抗烟曲霉的作用,具有潜在的IA治疗价值。目的观察索拉菲尼对烟曲霉生长的影响,并检测其体外抗烟曲霉活性,了解索拉非尼有无抗烟曲霉作用。方法1)将AF293烟曲霉孢子悬液接种于含不同索拉非尼药物浓度的液体培养基中,观察药物对烟曲霉出芽的影响。2)将AF293烟曲霉孢子悬液接种于含不同索拉菲尼药物浓度的固体培养基上,观察药物对烟曲霉放射性生长的影响。3)采用CLSI(Clinical and Laboratory Standards Institue)推荐的M38-A2微量液基稀释法观察索拉非尼体外抗烟曲霉效应,及与两性霉素B、卡泊芬净等药的联合抗烟曲霉作用。结果1)烟曲霉出芽率结果显示,索拉菲尼影响烟曲霉出芽。在分别含0.5ug/ml、2ug/ml和8ug/ml的1640液体培养基、PD液体培养基、SD液体培养基中,索拉非尼组出芽率较正常对照组降低,且随索拉非尼浓度增高,降低越明显。在1640液体培养基中8ug/ml索拉菲尼组烟曲霉较对照组出芽迟滞约1h。2)放射性生长结果显示,索拉菲尼抑制烟曲霉放射性生长。在分别含2ug/ml、8ug/ml、32ug/ml、128ug/ml索拉非尼的PDA和SDA培养基中生长24h、48h、72h时,药物组菌落直径较对照组明显缩小,且呈剂量依赖性。3)索拉非尼抗烟曲霉体外药物活性研究结果显示0.5～128 μg/ml受试浓度范围内索拉菲尼不能完全或显著抑制烟曲霉菌生长。但在0.5μg/ml～8μg/ml浓度范围,菌落生长明显稀疏,说明索拉非尼体外具有一定抗烟曲霉活性。而更高浓度反而未显示出抗烟曲霉活性。联合药敏中16μg/ml、32μg/ml、64μg/ml、128μg/ml索拉菲尼与2 ug/ml和lug/ml伊曲康唑(ITC)产生拮抗效应。32ug/ml、64ug/ml、128ug/ml 索拉菲尼与 1 ug/ml和0.5ug/ml 两性霉素 B(AMB)出现拮抗效应。索拉菲尼与伏立康唑和卡泊芬淨的联合药敏未显示出拮抗效应。结论索拉菲尼具有抗烟曲霉作用。