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研究目的:妊娠期高血压疾病（Hypertensive Disorders in Pregnancy,HDP）在孕妇中的患病率为5-10%,是目前全球孕产妇和胎儿死亡的重要原因之一。HDP不但导致妊娠不良结局,也是母子两代心血管和代谢性疾病的危险因素。HDP的疾病谱较窄,其主要特征是血压升高,根据血压、蛋白尿及靶器官损伤情况进一步分为妊娠期高血压（gestational hypertension,GH）、慢性高血压、子痫前期（preeclampsia,PE）/子痫,以及慢性高血压合并PE/子痫。PE是HDP中最重要的类型,在高血压的基础上出现蛋白尿和/或靶器官损伤,约占HDP患病人数的一半以上。PE是一种机制尚未阐明的胎盘源性疾病,一旦诊断,唯一的有效的治疗方法是胎盘的娩出。早期预测是预防诊治PE的关键环节。目前虽已有很多的PE预测模型相关研究和验证工作,主要利用孕妇人口学特征、临床表现和血清生物标志物构建预测模型;但其预测效能有限,且这些模型主要基于欧美等国家的白种人构建,是否适用于我国人群尚无定论。此外,对于PE的预测,目前已发现多种胎盘衍生的生物学标记物,但由于预测效能不高,尚未常规用于临床。本研究团队前期应用潜分类增长模型（latent class growth model,LCGM）,在血压正常且无并发症的孕妇中,发现特征性血压轨迹与孕晚期血压水平的过度升高有关,并且与产后代谢综合征发病风险增加有关。近期的基础研究显示Elabela（ELA）作为一种新的胎盘源性因子,在PE的发生发展中起着关键的作用。然而ELA对PE的预测价值尚未在大型前瞻性队列中得到验证。本研究利用课题组在天津地区建立的一个孕早期前瞻性队列,招募入组孕早期女性（平均孕12周）,利用LCGM纵向分析在各社区医院定期获得的孕期血压（blood pressure,BP）数据,探索妊娠期间BP潜分类轨迹与未来PE风险之间的联系;并在此前瞻队列中通过巢式病例对照设计,检测PE患者发病前孕早期血清中的ELA水平,结合孕妇人口学特征和临床常规实验室指标,构建PE的早期预测模型,同时与其他基于胎盘生物标记物的预测模型进行检验效能的比较。内容与方法:（1）本研究以前期在天津市19个社区医院招募的孕早期女性队列为基础,研究对象入组时间开始于2016年11月1日;至2018年5月30日已有妊娠结局者为5809例。本研究排除了249例孕产妇（其中,42例在20周出现妊娠终止;22例入组后自愿退出本研究;25例无孕早期生物学样本;23例在研究过程中失访;41例慢性高血压患者;96例双胎妊娠孕妇）,最终纳入5560例单胎妊娠孕妇的资料进行分析,包括妊娠期高血压106例,轻度PE 45例,重度PE 83例。（2）利用天津市妇女儿童保健系统结合问卷调查,采集孕28周前五个阶段（即12周、16周、20周、24周和28周）的孕检数据纳入分析,主要包括:入组基本信息问卷、体格检查、常规实验室检查和定期产检的血压、体重测量、实验室检查等数据。（3）本研究利用LCGM建立收缩压（systolic blood pressure,SBP）、舒张压（diastolic blood pressure,DBP）的潜分类轨迹模型;分别以SBP轨迹、DBP轨迹和各阶段血压值作为预测变量,以妊娠28周后至分娩时是否发生PE作为结局变量,进行PE的预测研究;本研究同时校正了PE组与非PE组之间存在显著差异的其他指标,如初检时的体重指数（body mass index,BMI）、是否初产妇、常规的实验室检查包括白细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数以及谷丙转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）水平。（4）在前瞻队列基础上进行巢式病例对照研究设计:本研究检测了128例PE孕妇和88例非PE且无围产期不良事件孕妇的孕早期（均数为孕12周）血清中ELA水平,同时以28周后是否发生PE作为结局变量,以血清ELA的水平、初检BMI、孕12周血压水平以及是否初产妇等作为预测变量,构建预测模型。（5）本研究检测了其他常见的胎盘源性生物标志物Apelin、sFlt-1、PlGF等的血清水平,并联合上述结局变量、预测变量分别建立PE预测模型,并与联合ELA的预测模型进行效能比较。分别应用C-statistic和Hosmer-Lemeshow test进行预测模型的判别和校正能力的评价。模型效能的内部验证采用bootstrapping重复举证法,在分析数据库中随机抽取1000例样本进行验证。结果:（1）采用LCGM拟合血压动态变化（从孕12周至孕28周）后,确定了SBP的四个潜分类轨迹。按照SBP血压轨迹所处的血压水平由高到低排序,四个SBP轨迹包括:线性拟合轨迹（总人数7.6%,命名为SBPtraj4）,三次方拟合轨迹（占总人数35.1%,命名为SBPtraj3）,二次方拟合轨迹（占总人数48.4%,命名为SBPtraj2）,以及只用常数项的轨迹（占总人数8.8%,命名为SBPtraj1）。（2）SBP潜分类轨迹预测PE的结果:Logistic回归显示,SBP潜分类轨迹对应的血压水平越高,PE发生的风险越高;因SBPtraj1中无PE病例出现,故将轨迹1和2合并作为基线参比人群;SBPtraj4发生PE的OR值为6.678,（95%CI:4.106-10.861,P<0.001）,SBPtraj3的OR值为2.368（95%CI:1.583-3.542,P<0.001）;在校正了初检BMI、是否初产妇、白细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数和ALT水平等混杂因素后,SBPtraj4的OR值为4.023（95%CI:2.368-6.835,P<0.001）,SBPtraj3的OR值为1.854（95%CI:1.223-2.811,P=0.004）。上述结果提示SBP潜分类轨迹中SBPtraj3和SBPtraj4是发生PE的独立危险因素。（3）采用LCGM拟合血压动态变化（从孕12周至孕28周）后,确定了DBP四个潜分类轨迹。按照DBP血压水平由高到低排序,四种DBP血压轨迹包括:常数项拟合轨迹（占总人数13.1%,命名为DBPtraj4）,二次方拟合轨迹（占总人数24.7%,命名为DBPtraj3）,二次方拟合轨迹（占总人数16.4%,命名为DBPtraj2）,以及线性拟合轨迹（占总人数45.8%,命名为DBPtraj1）。值得注意的是DBPtraj2组与DBPtraj3组在孕22周时相交叉,并在此后逐渐升高超过DBPtraj3组。（4）DBP潜分类轨迹预测PE的结果:Logistic回归显示,以DBPtraj1为参比组,DBPtraj4发生PE的OR值为4.100（95%CI:2.571-6.538,P<0.001）,DBPtraj3的OR值为1.582（95%CI:0.970-2.578,P=0.066）,DBPtraj2的OR值为2.632（95%CI:1.570-4.414,P<0.001）;在校正了初检BMI、是否初产妇、白细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数和ALT水平等混杂因素后,DBPtraj4的OR值为2.527（95%CI:1.534-4.162,P<0.001）,DBPtraj3的OR值为1.297（95%CI:0.790-2.128,P=0.303）,DBPtraj2的OR值为2.238（95%CI:1.328-3.772,P=0.002）。上述结果提示DBP潜分类轨迹中DBPtraj2和DBPtraj4是发生PE的独立危险因素。（5）巢式病例对照研究:用于构建PE预测模型的候选预测变量主要包括3部分,1)生物标志物（孕12周血清中ELA、sFlt-1及sFlt-1/PlGF比值）;2)血压水平（主要为12周SBP;因12周DBP的ROC曲线下面积PE和非PE组间未出现显著性差异,故未纳入候选预测变量）以及3)孕妇人口学特征（初检BMI和是否初产妇）。基线模型为仅包括12周SBP和孕妇人口学特征的预测变量。与基线模型相比较,联合ELA的模型能显著提高模型的辨别能力（C-statistic:Elabela模型0.791 vs.基础模型0.696,P=0.0028）。（6）与联合了其他生物学标志物的模型比较,无论是sFlt-1还是sFlt-1/PlGF比值,联合了ELA的模型均优于其他两个模型（C-statistic:Elabela模型0.791 vs.sFlt-1模型0.706,P=0.0108;Elabela模型0.791 vs.sFlt-1/PlGF模型0.709,P=0.0133）。（7）采用ROC曲线分析确定了ELA的最佳截断值为>2.13ng/mL,并采用ELA的二分变量进行模型构建,该模型具有良好的判别能力（C-statistic 0.747,P<0.001）和校正效果（Hosmer-Lemeshow test,F=8.51,P=0.385）;此外,模型的效能在采用bootstrapping重复举证法后进一步的得到了内部验证。结论:（1）本研究在大型前瞻性队列中,通过应用LCGM潜分类增长模型,发现使用孕12周至孕28周的血压潜分类轨迹,能够对孕28周后PE进行早期预测,提示孕期血压潜分类轨迹是一种可用于孕妇PE危险分层的新的方法。（2）本研究证实了孕早期循环ELA水平能够预测孕28周后PE的发生,具有潜在的临床应用价值。上述基于潜分类增长模型孕期血压轨迹和胎盘源性标志物的PE预测尚需在其他研究中通过外部验证进一步证实其临床有效性。