肝癌是世界上发病率和死亡率均位于前列的恶性肿瘤，其恶性程度高，预后差。中国拥有庞大的乙型肝炎感染人群，其最终发展成为肝癌的患者占据世界总发病人数的一半左右，对人们的生命安全和家庭负担造成了巨大的威胁。目前，临床工作中肝癌的治疗效果仍不理想，特别是对中晚期肝癌的治疗欠缺行之有效的方法。肝癌是一种高度复杂性的疾病，其发生发展过程涉及多个因素和病理环节，迄今为止众多的研究也揭示了多个肝癌发生相关的分子通路，但其确切的发病机制和潜在的代谢调控机制仍不清楚。因此，本研究应用基于 1H-NMR的代谢组学方法去检测肝癌动物模型造模全过程中肝脏组织代谢物的动态变化，寻找肝癌发生过程中的差异性代谢物和关键的代谢通路，为阐述肝癌的代谢调控网络提供依据，也为未来肝癌的临床诊疗提供新思路。　　本研究通过腹腔注射二乙基亚硝胺（DEN）溶液来诱导SD雄性大鼠原发性肝癌形成，而对照组大鼠按同等剂量、同等频率经腹腔注射生理盐水。两组实验动物每两周进行一次MRI检查，并分别于给药后第3周、第8周及15周处死，收集肝脏组织样本。一部分样本被用于HE染色去验证MRI的发现，并描述肝脏致癌过程中的病理特征改变。另一部分被用于 1H-NMR检测，并应用主成分分析（PCA）和偏最小二乘法判别分析（PLS-DA）去鉴别两组样本的代谢模式，寻找组间差异性代谢物并进行定量分析，探讨引起代谢物变化的可能代谢通路。　　实验结果表明，大鼠肝脏MRI显示DEN诱导第14周时才发现肝癌结节形成，而对照组大鼠肝脏仍是正常影像学表现。肝脏组织HE染色显示DEN诱导3周后呈轻微的毒性损伤改变，DEN诱导8周后则表现为肝硬化征象，第15周时则证实了肝脏MRI所见，有多发小肝癌形成。通过对肝组织样本的NMR谱图进行分析鉴定，共识别出24种不同的小分子内源性代谢物。模式识别分析（PCA和PLS-DA）结果显示，DEN诱导3周后两组间代谢模式有轻微的差别，但DEN诱导第8周及15周时两组间代谢模式显著不同，且均能在第一主成分（PC1）上区分开来，相应的变量权重值（VIP）图显示乳酸、乙酸、肌酸、甘氨酸、丙氨酸、葡萄糖、谷氨酸、谷氨酰胺和谷胱甘肽对这种差异的贡献大。对这些差异代谢物进行定量计算，发现两组间各代谢物水平差异与DEN诱导时间相关，部分代谢物水平随时间呈规律性变化，主要涉及能量代谢（葡萄糖、乳酸、肌酸），脂质代谢（乙酸），氨基酸代谢（丙氨酸、甘氨酸、谷胱甘肽代谢，谷氨酸和谷氨酰胺）。　　本研究通过化学诱导的方法模拟了临床中原发性肝癌患者的发病过程，并利用肝脏MRI对致癌过程进行监测，而组织学检查被利用去证实MRI的发现。同时，应用基于 1H-NMR的代谢组学方法对肝癌动物模型的代谢轮廓变化进行检测，特别是DEN注射后大鼠从健康状态到肝癌形成期间肝组织代谢物的动态变化。实验结果也证实腹腔注射DEN能引起大鼠肝脏从慢性损伤到肝硬化、直至最后形成肝癌，且模式识别分析结果也表明两组间代谢模式存在显著差异，而这种渐进的病理过程包括多个代谢物的变化，涉及异常的能量代谢、脂质代谢及氨基酸代谢，其中谷胱甘肽-谷氨酸-谷氨酰胺代谢通路的变化最具特征性。这些关键代谢物有成为肝癌早期诊断的生物标志物的潜能，也为肝癌的靶向治疗提供了新思路。总之，本研究应用基于 1H-NMR的代谢组学方法联合肝脏MRI和组织病理学检查，尝试从代谢角度去阐述肝癌可能的发病机制，从而为发展肝癌的早期诊断和靶向治疗提供新线索。