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研究背景 临床上心房颤动（AF）常伴发于充血性心力衰竭（CHF），心房结构重构为其发生维持提供了基质因素，但具体机制及其分子基础尚不完全明确。本研究以心室快速起搏（VTP）的CHF实验犬为研究对象，观察CHF时发生的心房结构重构与AF的关系及川芎嗪（TMP）干预的效果；并进一步从基因转录水平研究左右心房组织的基质金属蛋白酶2（MMP-2）及其组织抑制剂2和1（TIMP-2、TIMP-1）、Ⅰ型、Ⅳ型胶原（Col Ⅰ、Col Ⅳ）以及转化生长因子β1（TGF-β1）的mRNA表达的变化，探讨CHF时心房结构重构及川芎嗪干预的分子机制，为临床变AF被动治疗为积极预防和中医药防治AF提供依据。 方法与结果 第一部分比较VTP和心房快速起搏（ATP）模型继发AF的机制。观察心房肌的电重构现象以及心房扩大、纤维化等结构重构变化，探讨CHF时AF发生维持的基质因素。实验分为三组：正常对照组（Control，实验犬7只）、ATP组（实验犬7只，ATP起搏频率为400次／分，连续起搏5周）和CHF组（实验犬7只，VTP起搏频率为240次／分，连续起搏5周）。结果发现：1．相对于正常对照组，CHF组左室射血分数（LVEF）显著降低，ATP组LVEF略有下降，且尚在正常范围；2．ATP组和CHF组的AF诱发率、持续性AF的诱发率均明显增高，AF的持续时间明显延长，且两组之间无差别；在ATP组中，不同起搏周长下的心房有效不应期（ERP）均显著缩短，ERP频率自适应性（ERP-RA）基本消失，而且AF的持续时间与ERP呈显著正相关；3．在CHF组中，ERP与ERP-RA无明显改变，但与对照组及ATP组相比，CHF组左右心房的收缩舒张面积容积均明显增大，纤维化程度明显严重，而且AF持续时间与左心房的收缩面积（LASA）、容积（LASV）及纤维化程度呈显著正相关，在ATP组中，心房面积与容积亦有轻度增大且与心室率增快相关，但未见纤维化程度加重；4．CHF组循环中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）、Ⅲ型前胶原氨基末端肽（PⅢNP）和透明质酸（HA）明显升高，层粘连蛋白（LN）未见明显变化。ATP组各指标无明显改变。 第二部分通过VTP建立CHF模型，同时进行川芎嗪干预，观察川芎嗪对CHF时AF发生维持和心房结构重构的干预效果；运用RT-PCR技术检测左右心房的MMP一2、TIMP一1、TIMP一2、Coll、Col IV以及TGF一p，的mRNA表达，探讨CHF时心房结构重构的分子机制以及川芍嗦干预的效果和作用机制。实验分为三组:正常对照组（Control，实验犬7只），CHF组（实验犬7只，VTP起搏频率为240次/分，连续起搏5周），TMP组（实验犬7只，VTP起搏频率为240次/分，连续起搏5周，起搏开始即给予TMP干预，10mg/kg/天肌肉注射给药）。结果显示:1.相对于CHF组，TMP组的LVEF由29.2%显著提高到40.7%，持续性AF诱发率明显降低（50%），AF持续时间由平均462.1秒降至340.6秒，但未达统计学意义;AF诱发率未见明显差别，同时在TMP组中，未观察到E即缩短和ERP一RA削弱等电重构现象。2.与对照组相比，TMP组的心房面积、容积仍显著增大，与CHF组比较，TMP组的右心房收缩面积明显缩小，而右心房的舒张面积及收缩舒张容积未达统计学差异，左心房收缩舒张面积容积均显著缩小;而且左右心房的纤维化程度分别降低51.5%和32.5%。3.相对于CHF组，TMP组的循环血中AngH和PlllNP水平显著下降，ALD、LN和HA虽未显著下降，但与正常对照组亦无显著差异。4.右心房组织目的基因mRNA表达情况:在右心房中，CHF组与对照组比较，MMP一2、Coll、TGF一p，的mRNA表达均显著升高，分别上调65.7%、34.7%和62.9%;TIMP一1则下调33.3%，TIMP一2虽无明显变化，而MMP一2/TIMP一2仍增高106一l%;Col工V降低27.0%，但未达统计学意义。TMP组各目标基因的mRNA表达与对照组比较未达统计学意义，TMP组与CHF组比较，TIMP一的mRNA表达明显上调，TGF一p，的mRNA表达显著降低。5.左心房目的基因mRNA表达情况:在左心房中，CHF组与对照组比较，MMP一2、Coll、TGF一p，的mRNA表达均有显著性升高，分别增加100%、56.2%和69.1%;TIMP一1和TIMP一2则分别降低36.9%和46.3%，MMP一2/TIMP一2增高285.3%，Col IV降低30.5%，但无显著性差异。TMP组各目标基因的mRNA表达与对照组比较未达统计学意义，TMP组与CHF组比较，TIMP一2的mRNA表达明显增高，MMP一2、Coll、TGF一p，的mRNA表达和MMP一2/TIMP一2比值显著降低。6.CHF组中各目标基因mRNA表达与相关资料的相关性分析:在右心房中，MMP一2、Coll的mRNA表达、MMP一2/TIMP一2的比值与右心房的收缩舒张面积、容积及纤维化程度均呈明显正相关;T工MP一2则与之呈明显负相关;Coll的mRNA表达与LVEF呈明显正相关;TGF一p;与右心房纤维化程度呈明显正相关。在左心房中，TIMP一2与收缩期面积和容积呈显著负相伙关，MMP一2/TIMP一2与AF持续时间、纤维化程度、收缩期面积容积和舒张期容积呈显著正相关;TIMP一1与心房收缩舒张面积、容积均呈显著负相关;Col工与AF持续时间、纤维化程度、收缩期面积、容积、舒张期容积及AngH呈显著正相关;TGFp，与纤维化程度呈显著正相关。7.各目标基因之间的相关分析:在右心房中，MMP一2与MMP一2/TIMP一2、Coll之间呈显著正相关，与TIMP一2呈显著负相关;TIMP一2?