第一部分 神经内科头晕病因的临床调查目的:总结神经内科头晕症候病因的临床特点,明确病因分类、病因分层的特点,以期为当前头晕症候精准诊治提供参考。方法:1.选择2015年6月1日～2017年5月31日在中国人民解放军总医院第六医学中心神经内科住院及某专家团队门诊诊治的头晕患者,共纳入1532例符合纳排标准的患者。依据目前国际公认的疾病诊断标准、相关指南、专家共识,采用统一的头晕症候临床研究调查表,对入选病例进行调查、体检、诊断分类。2.对所得数据采用SPSS 20.0统计软件处理,总结本组资料临床特征、病因构成比及病因分层特点。结果:1.本次调查有关该项研究的纳入患者共1532例,年龄9岁～91岁,平均年龄(53.78±14.05)岁。男女性别比例为1:1.65(男性578例,女性954例);其中,<20岁组中男性多于女性,其余各组均为女性患者占比较大。2.按患者年龄来分层:头晕就诊的高峰年龄段为50岁～59岁,其次为40岁～49岁和60岁～69岁年龄段。40岁以上患者为头晕症候就诊的主力军,占比达83.55%。患者例数、百分比依次为:<20岁组13例(0.85%)、20岁～29岁组64例(4.18%)、30岁～39岁组175例(11.42%)、40岁～49岁组307 例(20.04%)、50 岁～59 岁组 338 例(22.06%)、60 岁～69 岁组 306 例(19.97%)、70 岁～79 岁组 208 例(13.58%)、≥80 岁组 121 例(7.90%)。3.通过对不同性别患者的年龄分布对比,整体结果显示不同性别头晕患者的年龄分布存在差异(χ2=15.38,P=0.032),其中男性以60岁～69岁年龄段的患者居多,女性以50岁～59岁年龄段的患者居多。4.本研究整体上按疾病归属分为前庭系统周围性头晕、前庭系统中枢性头晕、非前庭系统性头晕和不明病因性头晕4大类。其中(1)前庭系统周围性头晕最常见,为588例(38.38%),按例数多少排位具体包括:良性阵发性位置性眩晕(BPPV)445例(29.05%)、前庭神经炎61例(3.98%)、梅尼埃病50例(3.26%)、伴眩晕的突发性聋26例(1.70%)、前庭阵发症4例(0.26%)、Hunt综合征1例(0.07%)、听神经瘤1例(0.07%);(2)前庭系统中枢性头晕共523例(34.14%),具体包括:前庭性偏头痛(VM)239例(15.60%)、后循环缺血(PCI)123例(8.03%)、伴眩晕的偏头痛33例(2.15%)、脑出血16例(1.04%)、帕金森综合征15例(0.98%)、癫痫8例(0.52%)、阿尔茨海默病8例(0.52%)、多系统萎缩(MSA)8例(0.52%)、肌萎缩侧索硬化7例(0.46%)、锁骨下动脉盗血综合征7例(0.46%)、晕厥前状态6例(0.39%)、蛛网膜下腔出血6例(0.39%)、副肿瘤综合征6例(0.39%)、特发性震颤5例(0.33%)、遗传性共济失调5例(0.33%)、脱髓鞘病5例(0.33%)、胼胝体压部综合征4例(0.26%)、脑转移癌3例(0.20%)、克雅氏病2例(0.13%)、多颅神经炎2例(0.13%)、脊髓空洞症2例(0.13%)、脑干脑炎2例(0.13%)、室管膜瘤2例(0.13%)、Wernike脑病2例(0.13%)、原发性中枢神经系统淋巴瘤2例(0.13%)、颅颈交界畸形2例(0.13%)、良性颅高压1例(0.07%)、FFI1例(0.07%)、基底动脉延长扩张症1例(0.07%);(3)非前庭系统性头晕共375例(占24.48%),具体包括:持续性姿势-知觉性头晕(PPPD)共273例(17.82%)、心血管病性头晕53例(3.46%)、药源性23例(1.50%)、CO中毒4例(0.26%)、贫血3例(0.20%)、其他病因19例(1.24%);(4)不明病因头晕症候46例(3.00%)。5.按年龄分层进行病因分析:除≥80岁组外,其余各组中BPPV均位居头晕首位病因,而≥80岁组中PCI成为头晕首位病因。各年龄段的头晕病因构成比例有自身的特点。不同年龄段的病因例数排在前4位由高至低分别为:<20岁组,为BPPV 7例、伴眩晕的偏头痛4例、VM 1例、不明病因者1例;20岁～29岁组,为BPPV 16例、PPPD 13例、伴眩晕的偏头痛12例、VM 8例;30岁～39岁组,为BPPV 38例、PPPD 34例、VM 23例、MD 19例;40岁～49岁组,为BPPV 70例、PPPD 64例、VM 60例、MD和VN并列第4位,为24例;50岁～59岁组,为BPPV 92例、PPPD 80例、VM 67例、PCI 12例;60岁～69岁组,为BPPV 108例、PPPD 53例、VM 38例、PCI 27例;70岁～79岁组,为BPPV 80例、PCI 35例、PPPD 26例、VM 23例;≥80岁组,为PCI 43例、BPPV 34例、心血管病性头晕21例、VM 19例。因PCI、心血管病性、药源性、帕金森综合征等病因而就诊的例数,均存在随年龄增大而增长的趋势;其中,帕金森综合征、伴眩晕的突发性聋、药源性、SAH、MSA、AD、心血管病性头晕、副肿瘤综合征等在50岁之前较为少见,MD、伴眩晕的偏头痛在60岁以后较为少见。6.按性别分层进行病因分析:BPPV、PPPD、VM、PCI、心血管病性头晕及伴眩晕的偏头痛这6种病因的性别构成比差异均有统计学意义(χ2=5.334,P=0.019;χ2=17.073,P<0.001;χ2=4.857,P=0.029;χ2=42.463,P<0.001;χ2=18.727,P<0.001;χ2=3.916,P=0.043)。其中,由 BPPV、PPPD、VM 以及伴眩晕的偏头痛引起的头晕就诊比例以女性偏高,PCI、心血管病性头晕以男性居多。7.对排名前6位的常见病因(BPPV、PPPD、VM、PCI、VN、心血管病性头晕)按年龄分层逐一分析,发现不同病因的年龄分布各有其特点。BPPV在各年龄组均有发病,在<80岁的各组中,始终位居头晕的首位病因,其发病高峰年龄段处于60岁～69岁、50岁～59岁这两个年龄段。PPPD在20岁以上均有发病,在20岁～69岁的各组间,均处于头晕的第二位病因。VM在各年龄组中均有发病,在30岁～69岁各年龄组中居头晕病因的第三位,70岁以上人群中排位第四。PPPD和VM的发病高峰年龄段均处于50岁～59岁、40岁～49岁这两个年龄段。PCI和心血管病性头晕的发病分别见于30岁以上、40岁以上组中,且就诊的例数均存在随年龄增大而增长的趋势,在≥80岁组中分别位居头晕病因的第一、第三位。VN主要在20岁～69岁之间发病,在20岁～49岁3个年龄组中位居第四位病因,在50岁～69岁这2个年龄组中病因排位上升至第五位,其发病高峰年龄段处于40岁～49岁年龄段。8.患者就诊次数情况:首次就诊者385例(25.13%),就诊2～3次者92例(6.01%),就诊次数>3次者1055例(68.86%),初诊:复诊=1:2.98。9.既往诊断及自我诊断情况:脑供血不足/椎基底动脉供血不足338例(22.06%)、颈椎病/颈性眩晕276例(18.02%)、血管狭窄/斑块183例(11.95%)、233 例(15.21%)不清楚、其他 502 例(32.77%)。结论:1.前庭系统周围性病症在头晕病因中最为常见,其中的BPPV位于整体头晕病因的首位。前庭系统中枢性病症位居第二,其中包括两大常见病因,即VM和PCI,在整体病因排位中居第三、第四位。PPPD属于非前庭系统性头晕病症,在整体病因中位居第二,其发病率高、诊出率低,亟待关注。2.相当数量的中枢神经系统疑难、少见病是以头晕为首发症状,病种繁杂,需加强认识、总结甄别。3.头晕就诊的高峰年龄段为50岁～59岁,其次为40岁～49岁和60岁～69岁年龄段。60岁～69岁的男性和50岁～59岁的女性是头晕的主要发病群体。各年龄段的头晕病因构成比例各有特点。除≥80岁组外,其余各组中BPPV均位居头晕首位病因,而≥80岁组中PCI成为头晕首位病因。4.头晕症候整体以女性多见。6种头晕病因性别差异突出。BPPV、PPPD、VM以及伴眩晕的偏头痛引起的头晕症候以女性为主,PCI、心血管病性头晕以男性居多。5.头晕是神经内科门诊反复就诊的重要症候。医患对“脑供血不足”、“颈性眩晕”存在认识误区的现象较为普遍。第二部分5-HTR6基因多态性与前庭性偏头痛的相关性研究目的:了解VM患者5-HT水平、评估其前庭功能状态,探讨5-HTR6基因多态性与VM之间的相关性,以期为VM的遗传多态性研究提供理论依据。方法:1.选择2016年1月1 日～2018年1月1日在中国人民解放军总医院第六医学中心神经内科符合纳排标准的92例确定的VM患者作为病例组,选取院内同期100名健康体检者作为对照组,收集两组一般临床资料;2.方法:进行(1)5-HT浓度检测:采用高效液相色谱仪(Gilson公司)测定血浆5-HT浓度;(2)前庭功能检测:包括冷热试验(<0.025Hz)、摇头试验(1～2Hz)、前庭自旋转试验(2～6Hz);(3)选取基因多态性位点:利用美国NCBI网站平台(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)查找到5-HTR6基因的DNA全序列,通过Haploview软件进行成对标签法筛选,之后通过标签SNPs筛选软件Tagger选出了 5-HTR6基因内的rs770963777(C/T)多态性位点进行研究;(4)血液DNA的提取:按照全血基因组DNA提取试剂盒(BioTeke公司)的操作说明进行提取;(5)测定DNA浓度:使用美谷公司的SpectraMax QuickDrop超微量核酸分析仪对DNA浓度进行测定;(6)进行单核苷酸多态性(SNP)基因分型:使用美国 Thermo Fisher Scientific 公司的 TaqMan single nucleotide polymorphism(SNP)genotyping assay kit 进行基因分型检测,得到分型结果;3.采用SPSS20.0统计软件对数据进行统计学分析。结果:1.VM组和对照组间5-HT水平的比较发现,VM组5-HT水平低于对照组,t=3.831,P=0.037,有统计学意义(P<0.05)。2.VM组和对照组前庭功能检测结果比较,显示两组的冷热试验异常率分别为36.96%、5.00%,χ2=30.231,P=0.000;摇头试验异常率分别为61.96%、2.00%,χ2=80.920,P=0.000;前庭自旋转试验异常率分别为25.00%、2.00%,χ2=22.381,P=0.000。VM组冷热试验、摇头试验、前庭自旋转试验异常率明显高于对照组(P<0.01),有统计学意义。3.遗传平衡检验:VM组和对照组的5-HTR6基因多态性位点的3种基因型的实际频率和理论频率进行χ2检验,结果显示VM组χ2=0.29,P=0.86,对照组χ2=1.49,P=0.48,两组5-HTR6 rs770963777基因型的分布频率均符合Hardy-Weinberg平衡定律(P>0.05),具有可比性。4.VM组和对照组5-HTR6基因rs770963777位点三种不同的基因型分布频率进行比较,结果显示VM组CC、CT和TT基因型的分布频率分别为63.04%、31.52%和 5.44%,对照组分别为 45.00%、48.00%和 7.00%,VM 组中 CC 基因型分布频率明显高于对照组(χ2=6.340,P=0.042),差异有统计学意义(P<0.05)。5.VM组和对照组5-HTR6基因rs770963777位点等位基因分布频率进行比较,结果显示VM组C、T等位基因的分布频率分别为78.80%、21.20%,对照组分别为69.00%、31.00%,VM组中C等位基因的分布频率明显高于对照组(χ2=4.752,P=0.029),差异有统计学意义(P<0.05)。结论:1.低水平的5-HT与VM发生相关,它可能成为VM临床诊断、监测药物反应以及观察疾病的预后和进展的有效指标。2.VM患者同时存在中枢和周围性前庭功能障碍,联合针对不同频率的前庭功能检查技术可提高VM的临床检出率。3.5-HTR6基因rs770963777位点多态性与VM的发生相关,CC基因型显著增加了VM的发病风险。