【摘 要】
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目的:本文以栀子的临床常用饮片（生栀子、焦栀子、栀子炭）为研究对象,从药代动力学角度探讨栀子三种饮片经灌胃给药在正常大鼠和发热大鼠的药动学行为的差异,揭示栀子不同饮片在正常和发热大鼠体内直接作用物质群及变化规律,为阐明栀子饮片的炮制机理奠定基础。方法:（1）采用HPLC特征图谱方法,探讨生栀子、焦栀子和栀子炭三种饮片主要环烯醚萜类成分的变化规律,同时采用HPLC法同时测定栀子生、焦和炭饮片及提取物
【基金项目】
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国家自然科学基金项目“基于体内动态效应物质变化规律的栀子炮制机理研究”
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目的:本文以栀子的临床常用饮片（生栀子、焦栀子、栀子炭）为研究对象,从药代动力学角度探讨栀子三种饮片经灌胃给药在正常大鼠和发热大鼠的药动学行为的差异,揭示栀子不同饮片在正常和发热大鼠体内直接作用物质群及变化规律,为阐明栀子饮片的炮制机理奠定基础。方法:（1）采用HPLC特征图谱方法,探讨生栀子、焦栀子和栀子炭三种饮片主要环烯醚萜类成分的变化规律,同时采用HPLC法同时测定栀子生、焦和炭饮片及提取物中8种环烯醚萜类成分（山栀苷、栀子苷酸、去乙酰车叶草苷酸甲酯、羟异栀子苷、鸡屎藤次苷甲酯、京尼平-1-O-β-D-龙胆双糖苷、京尼平苷、6″-对香豆酰京尼平龙胆双糖苷）的含量。（2）建立HPLC-MS/MS同时测定大鼠血浆中9种环烯醚萜类成分的方法,包括山栀苷、栀子苷酸、去乙酰车叶草苷酸甲酯、羟异栀子苷、鸡屎藤次苷甲酯、京尼平-1-O-β-D-龙胆双糖苷、京尼平苷、6″-对香豆酰京尼平龙胆双糖苷和1个代谢产物（京尼平）,比较栀子不同饮片经灌胃给药后在正常大鼠血浆中环烯醚萜类成分的药代动力学特征的差异。（3）制备15%干酵母致大鼠发热模型,阿司匹林为阳性药,以大鼠肛温变化为药效指标评价栀子不同饮片对发热大鼠的解热作用。采用建立的HPLC-MS/MS同时测定大鼠血浆中9种环烯醚萜类成分的方法,比较栀子不同饮片经灌胃给药后在发热大鼠血浆中环烯醚萜类成分的药代动力学特征的差异。结果:（1）254 nm下,三种饮片均指认了9个峰,分别为山栀苷、栀子苷酸、去乙酰车叶草苷酸甲酯、羟异栀子苷、鸡屎藤次苷甲酯、京尼平-1-O-β-D-龙胆双糖苷、绿原酸、京尼平苷和6″-对香豆酰京尼平龙胆双糖苷。焦栀子、栀子炭与生栀子相比,主峰基本一致,部分峰峰高明显减少。在此基础上,同时测定了栀子三种饮片及提取物中8个环烯醚萜类成分包括山栀苷、栀子苷酸、去乙酰车叶草苷酸甲酯、羟异栀子苷、鸡屎藤次苷甲酯、京尼平-1-O-β-D-龙胆双糖苷、京尼平苷、6″-对香豆酰京尼平龙胆双糖苷。栀子苷酸的含量为栀子炭>焦栀子>生栀子,其余的含量大多为生栀子>焦栀子>栀子炭。随着炮制程度的加深,大部分成分遭到破坏的程度加剧,8个成分整体表现为含量降低。（2）采用多成分整合药代动力学评价栀子不同饮片在正常大鼠体内的药动学的差异性,共检测出了9个成分,其中达到定量限的有6个成分（栀子苷酸、去乙酰车叶草苷酸甲酯、羟异栀子苷、京尼平-1-O-β-D-龙胆二糖苷、京尼平苷、京尼平）。研究发现正常大鼠灌胃栀子不同饮片后,焦栀子给药组中环烯醚萜类成分达峰浓度较高,其次为栀子炭,生栀子达峰浓度最低。药时曲线下面积大小为焦栀子>生栀子>栀子炭。环烯醚萜类成分在一定的炮制温度下更易于吸收入血,但炮制程度剧烈时,体外苷类成分分解的速度大于体内入血的速度。（3）通过对15%干酵母致大鼠发热模型解热效果的对比研究,发现生栀子解热作用最强,经炒制后,焦栀子和栀子炭解热作用减弱。采用整合药代动力学评价6种环烯醚萜类成分在发热大鼠体内的药动学行为,结果显示:病理模型下,生栀子给药组中环烯醚萜类成分达峰浓度最高,解热作用最强,但滞留时间最短,其次为焦栀子给药组,栀子炭给药组,作用持续时间长,但解热作用弱。结论:通过对栀子不同饮片中8个成分的含量分析,初步阐释了栀子炮制饮片中8个成分的含量变化规律,栀子炒制使苷类成分向苷元转化的趋势。采用LC/MS测定栀子三种饮片经灌胃给药在大鼠血浆中原型成分及代谢物在体内动态变化,结合栀子三种不同饮片解热作用差异,进一步研究栀子不同饮片在发热大鼠体内的药动学行为。与正常给药组相比,环烯醚萜类成分在发热大鼠生栀子给药组血浆中达峰浓度升高,吸收加快,消除减慢,药动学行为明显改变。推测可能与发热状态改变了大鼠机体肝代谢、肾排泄、胃肠转运状态等,从而影响药代动力学的特征参数。本文从药代动力学角度,探讨了栀子饮片炮制的合理性,为阐明栀子炮制机理奠定基础。
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