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目的:颗粒蛋白前体（PGRN）是一种具有多种生理和病理功能的自分泌生长因子。之前的报道证明颗粒蛋白前体可以增加伤口愈合处真皮成纤维细胞的数量并激活某些癌症中的癌症相关成纤维细胞。由于硬皮病（SSc）是一种典型的纤维化相关疾病,因此,我们推测PGRN可能在SSc中作用。本次研究的目的是阐明颗粒蛋白前体在博来霉素（BLM）诱导的硬皮病小鼠模型中的作用及其机制。方法:本研究首先收集6例硬皮病患者以及5例健康对照者血清,用酶联免疫吸附试验（ELISA）的方法检测了患者及健康对照者血清中PGRN的表达;并采用皮下注射博来霉素（BLM）的方式建立硬皮病模型,用免疫组化和逆转录实时定量的方法检测小鼠模型中皮损处PGRN的表达。通过皮下注射博来霉素的方式在野生（WT）小鼠和PGRN缺陷(PGRN-/-)小鼠中建立硬皮病动物模型,然后获取注射处皮肤标本,进行病理学分析以及可溶性胶原蛋白含量分析来评估皮肤纤维化程度,免疫荧光和免疫印迹分析成纤维细胞的激活程度,以及免疫印迹分析TβR/Smad3/CTGF通路激活情况。选择Smad3特异性的抑制剂SIS3处理WT及PGRN-/-小鼠并建立硬皮病模型,对WT及PGRN-/-小鼠皮损进行病理学分析以及可溶性胶原蛋白含量分析来评估皮肤纤维化程度,并检测Smad3的磷酸化水平。体外分离并培养小鼠真皮成纤维细胞,免疫印迹分析外源性PGRN对小鼠真皮成纤维细胞TβRⅠ表达的影响,以及对Smad3磷酸化的水平的影响。结果:相对于健康对照者,硬皮病患者血清中PGRN水平显著增加（p<0.05）;并且硬皮病模型小鼠皮损处PGRN表达也较正常组织显著增加（p<0.05）。在用WT和PGRN-/-小鼠建立的硬皮病模型中,相对于WT小鼠,PGRN-/-小鼠皮肤真皮厚度更薄（p<0.01）,脂肪层厚度更厚（p<0.05）,可溶性胶原蛋白含量减少（p<0.05）,成纤维细胞激活数量也减少（p<0.01）,提示PGRN-/-小鼠皮肤纤维化程度降低。WB结果显示,与WT小鼠相比,PGRN-/-小鼠皮肤TβRⅠ/Smad3/CTGF通路的TβRⅠ、p-Smad3和CTGF含量显著降低（p<0.05,p<0.001,p<0.01）,提示该通路的激活程度降低。用SIS3处理小鼠后,PGRN-/-小鼠皮肤纤维化程度明显减轻,几乎可以恢复到正常水平,而WT小鼠未见明显变化,并且该结果与皮损处Smad3磷酸化水平变化一致。在体外实验中,外源性加入PGRN到小鼠真皮成纤维细胞中,TβRⅠ表达和Smad3磷酸化水平较未加入PGRN者显著增加（p<0.01,p<0.05）。结论:本研究证实PGRN在硬皮病动物模型中起着促进皮肤纤维化的作用,且主要通过TβRⅠ/TGF-β/Smad3信号通实现。