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目的:观察在实际临床应用中,中药注射剂的疗效。通过探索急性期和恢复期缺血性脑卒中的中医证候要素分布及演变,寻找中风病主要的证候。并选取丹参多酚酸注射剂作为进一步研究的目标。通过Meta分析,对丹参多酚酸注射剂的临床疗效及安全性进行整体了解。并使用代谢组学策略初步探索丹参多酚酸治疗缺血性脑卒中恢复期活血化瘀的作用,从代谢差异产物和代谢通路的角度探讨其临床疗效和治疗机制。方法:1第一部分采用回顾性研究收集天津中医药大学第二附属医院缺血性脑卒中患者120例。其中急性期患者60例,恢复期患者60例。急性期和恢复期各分为常规治疗组(西药+中药汤剂)30例,中药注射剂组(西药+中药汤剂+中药注射剂)30例。观察14天后临床效果,研究缺血性脑卒中从入院初期到发病14天后中医证候要素变化情况。观察指标采用缺血性中风证候要素诊断量表、Barthel指数(BI)评定量表和美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale)进行评估。并采用SPSS21.0软件进行统计学的描述与分析。2第二部分通过收集丹参多酚酸注射剂参与治疗缺血性脑卒中的文献进行Meta分析,使用Endnote去除重复文献,数据处理通过Revman5.3软件进行。进行前瞻性研究,病例来源于天津中医药大学第二附属医院脑病针灸科及天津市北辰区中医医院的缺血性脑卒中恢复期患者共8例。使用丹参多酚酸注射剂,疗程2周。采用主成分分析法,正交偏最小二乘判别法对患者治疗前后的血浆进行分析,筛选鉴定其中的差异性代谢产物与代谢通路,探究缺血性脑卒中恢复期患者在使用丹参多酚酸注射剂治疗后体内代谢水平的变化,以及与中医活血化瘀之间的联系。结果:第一部分中药注射剂参与缺血性脑卒中治疗临床疗效及中医证候要素变化规律1缺血性脑卒中患者发病年龄中排在前两位的分别是60-70岁,70-80岁,分别占35.8%,28.4%。其中男性脑卒中患者人数比例明显高于女性。2卒中部位分布情况以多发性为主,占67.5%。其次是基底节梗塞,占24.16%。3急性期患者经治疗后症状好转,NIHSS评分中Z=-6.680,P=0.000;BI中Z=-5.771,P=0.000。4恢复期患者经治疗后症状好转,NIHSS评分中Z=-6.871,P=0.000;BI中Z=-6.252,P=0.000。5急性期缺血性脑卒中患者常规治疗效果的NIHSS评分中位数是1.0(1,2),中药注射剂治疗效果的中位数2.0(1.75,3),Z=-2.938,P=0.003,P<0.05;常规治疗组的治疗效果BI评分中位数是2.5(0,5),中药注射剂组的治疗效果BI中位数位5(0,5),Z=-2.111,P=0.035,P<0.05。说明急性期中药注射剂组的治疗效果疗效优于常规治疗组。6恢复期缺血性脑卒中患者常规治疗效果的NIHSS评分中位数是1.0(1,1),中药注射剂治疗效果的中位数2.0(2,2),Z=-4.403,P=0.000,P<0.001;常规治疗组的治疗效果BI评分中位数是5(0,5),中药注射剂组的治疗效果BI中位数位5(0,5),Z=-2.047,P=0.041,P<0.05。说明恢复期中药注射剂组的治疗效果疗效优于常规治疗组。7急性期初期中医证候频次由多到少分别为内风、血瘀、痰湿、内火、气虚、阴虚。14天后分别为血瘀、痰湿、气虚、内火、阴虚、内风。8恢复期初期中医证候频次由多到少分别为痰湿、血瘀、内火、气虚、内风、阴虚。14天后分别为血瘀、痰湿、气虚、内火、阴虚、内风。9急性期初期以内风、风血、血证为多。14天后以痰湿、血瘀、痰血证为多。两证组合则以风血、风火、风痰为多。14天后以痰血、气血、气阴为主。10恢复期时在入院初期的证候组合的前三位分别是痰湿、痰血、痰火;到发病第14天证候组合的前三位分别是血瘀、痰湿、痰血。11随着病程发展,中风急性期和恢复期证候要素的组合逐步由多变少,到14天后,证候要素基本为单证或两证。第二部分研究一丹参多酚酸中药注射剂治疗缺血性脑卒中临床研究的Meta分析1运动功能:通过使用丹参多酚酸注射剂治疗,NIHSS前后变化有显著差异[MD=-2.43,95%CI(-2.83,-2.03),P<0.0000];Barthel指数有统计学差异[MD=11.38,95%CI(9.99,12.76),P<0.00001];MRS[MD=-0.40,95%CI(-0.72,-0.08),P=0.01];比较分析的结果均显示使用丹参多酚酸治疗后患者的运动功能有所改善,差异有统计学意义。2认知功能:通过使用丹参多酚酸注射剂后进行MOCA评分,前后变化有显著差异[MD=2.36,95%CI(1.67,3.05),P<0.00001];使用MMSE分析[MD=2.04,95%CI(1.34,2.75),P<0.00001]。结果均显示丹参多酚酸治疗后患者的认知功能有所改善,差异有统计学意义。3对比丹参多酚酸临床总有效率[RR=1.39,95%CI(1.28,1.50)Z=7.87;P<0.00001]显示丹参多酚酸治疗缺血性脑卒中后治疗效果改善,差异有统计学意义。4对使用丹参多酚酸注射剂治疗组和使用西医常规对照组不良反应进行c2检验,差异有统计学意义(x~2=12.383124,P<0.005)丹参多酚酸的不良反应与西医常规有差异。但症状较轻微,停药后即恢复,无严重不良反应发生,提示缺血性脑卒中使用丹参多酚酸注射剂安全性较高。但应注意观察消化道、肝功能、肾功能问题。研究二基于代谢组学对注射用丹参多酚酸治疗缺血性脑卒中恢复期活血化瘀作用机制的临床研究1给药治疗前后血瘀证积分、NIHSS、BI评分对比均有不同程度改善(P<0.05),差异有统计学意义,表示患者经过丹参多酚酸治疗后临床症状有所改善,药物治疗有效。2采用基于液相色谱-质谱联用技术代谢组学的方法评价丹参多酚酸治疗效果,结果显示,与治疗前相比较,血浆代谢谱发生明显的变化,共检测出23个差异代谢物。其中,3-羟基丁酸是经过核磁分析得到的化合物,给药前量大,给药后含量下降;代谢组中L-谷氨酰胺、1-吡咯啉-4-羟基-2-羧酸酯、氨基-5-异戊酸酯、二十碳五烯酸、游离脂肪酸、鞘磷脂、磷脂酰甘油给药后下降;3＿4-二羟基扁桃醛、3＿4-二羟基扁桃酸盐、N-乙酰鸟氨酸、茶碱、异咖啡因、4-羟基苯乳酸、吲哚-3-乙酸、皮质醇、尿酸、尿苷、左旋焦谷氨酸、L-犬尿氨酸、甘油三酯、磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰乙醇胺给药后上升;丹参多酚酸能明显改善血瘀对小鼠血浆中失衡指标的影响。3本次实验中共检测出19种代谢通路,这些通路中对活血化瘀机制影响最显著的7种代谢通路分别为色氨酸代谢;酪氨酸代谢;甘油磷脂代谢;类固醇激素生物合成;精氨酸生物合成;氮素代谢;咖啡因代谢。可见丹参多酚酸活血化瘀的治疗显著的影响了缺血性脑卒中磷脂类和氨基酸的代谢。结论:1中药注射剂注射用丹参多酚酸在治疗缺血性脑卒中方面,疗效显著,并且无严重不良反应。2中药注射剂有一定的医用价值,联合常规治疗可进一步提高临床疗效。3急性期中风以内风、血瘀证为主。恢复期以痰湿、血瘀证为主。临床应用时应抓住主证,辨证论治。同时血瘀证贯穿于中风演变的全程,应重点关注。4采用基于液相色谱质谱联用的代谢组学方法研究缺血性脑卒中恢复期患者的血浆样品,发现脑卒中患者治疗前后的代谢异常,得到了23种潜在生物差异标志物。通过对这些代谢差异物进行代谢通路分析发现,氨基酸代谢通路和磷脂类代谢通路作为最主要的通路,可能和活血化瘀作用机制相关性较大。