【摘 要】
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血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR),VEGFR-2介导VEGF调控的细胞信号转导通路,进而刺激血管内皮细胞增殖,导致血管生长。VEGFR-2在卵巢癌、甲状腺癌、黑色素瘤、髓母细胞瘤等多种恶性肿瘤中高度表达。肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor,c-Met)为酪氨
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血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）,VEGFR-2介导VEGF调控的细胞信号转导通路,进而刺激血管内皮细胞增殖,导致血管生长。VEGFR-2在卵巢癌、甲状腺癌、黑色素瘤、髓母细胞瘤等多种恶性肿瘤中高度表达。肝细胞生长因子受体（hepatocyte growth factor receptor,c-Met）为酪氨酸激酶受体的一种,其异常活化在多种恶性肿瘤包括肺癌的发生和发展中起着重要的作用。c-Met和VEGFR-2都是癌症治疗的重要靶标。为了开发可逆和非共价结合的c-Met和VEGFR-2双靶标抑制剂,设计了一系列[1,4]二噁英[2,3-f]喹唑啉衍生物,并经过多步化学反应合成出一系列目标化合物,目标化合物经过1H NMR、13C NMR、及HRMS表征确证。目标化合物进行了酶活性测定。结果证明,大多数目标化合物对c-Met和VEGFR-2均具有一定的抑制效力,化合物N-（3-氟-4-（（5-（2-甲氧基乙氧基）-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯[2,3 f]喹唑啉-10-基）氧基）苯基）-N-（4-氟苯基）环丙烷-1,1-二甲酰胺（7m）和化合物N-4（-氟苯基）-N-（4-（（5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯[2,3 f]喹唑啉-10-基）氧基）苯基）环丙烷-1,1-二甲酰胺（7k）效果显著,IC50值分布在纳摩尔范围。计算机模拟也显示了化合物7m与c-Met和VEGFR-2激酶作用模式,解释了这些类似化合物的构效关系。进一步的体外细胞增殖实验证明本文所报道的目标化合物7a,7k,7l,7m具有良好的抗细胞增殖活性,IC50分布在纳摩尔范围。在抗肿瘤实验中,经过口服给药八天,7k有效的抑制了肝细胞癌（MHCC97H细胞）异种移植小鼠模型的肿瘤增长。研究结果表明,本文所报道的目标化合物是c-Met和VEGFR-2激酶的双靶标抑制剂,在癌症治疗中具有良好的应用前景。
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