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本文设计并合成了肝靶向抗肿瘤脂质前药自组装体。它结合了自组装药物传递系统理论(SADDS)和HepDirect技术,以核苷类抗肿瘤药吉西他滨为母药,合成HepDirect前药,然后共价连接长脂肪链,得到两亲性前药,在水中分子自组装形成纳米级自组装体。并对脂质前药自组装体的性质及其抗肿瘤作用进行考察,具体内容如下：1.磷酰N-脂肪酰吉西他滨脂质前药的合成及性质设计并合成了不同长链的磷酰N-脂肪酰吉西他滨脂质前药,通过氢谱、碳谱、红外、磷谱等确证其结构。Langmuir膜天平考察其单分子膜性质,随脂肪链延长,分子柔韧性增强。2.脂质前药自组装体的制备甲醇作为注入溶剂,超纯水作为分散介质,采用涡旋注入法制备磷酰N-脂肪酰吉西他滨脂质前药自组装体。透射电镜(TEM)观察自组装体形态和粒径,随脂肪链碳链长度的增长,自组装体形态由囊泡状逐渐变为棒状,粒径由100nm增至400nm。Zeta电位均在-30mV左右。3.脂质前药自组装体的物理稳定性考察室温长期放置、离心、加热、高压对自组装体稳定性的影响。低浓度的自组装体室温放置一月,无沉淀,较稳定。加热和离心对自组装体稳定性没有影响。透射电子显微镜观察显示高温使自组装体粒径变大。4.脂质前药自组装体的化学稳定性用高效液相色谱法考察自组装体在不同pH值缓冲液及小鼠血浆中的降解情况。自组装体在pH2.0缓冲液中降解较快(t1/2=27.72h),在pH5.0和7.4的缓冲液中降解慢(t1/2=138.6h和t1/2=173.25h)。自组装体在小鼠血浆中,由于酶的存在降解加快(t1/2=1.3h)。5.脂质前药自组装体的体外药效学研究以HepG2细胞为模型,MTT法考察自组装体细胞毒作用。CPOG、CPDG、CPHG三种脂质前药自组装体的细胞毒作用比等摩尔浓度的阳性对照药吉西他滨高。CPTG和CPODG脂质前药自组装体在高浓度时细胞毒作用与阳性对照药吉西他滨相当。其中CPDG脂质前药自组装体细胞毒作用最高。6.脂质前药自组装体对荷瘤小鼠的抗肿瘤活性H22细胞皮下接种建立荷瘤小鼠模型,考察自组装体经口服和静脉注射两种给药方式的抗肿瘤活性。口服组自组装体无明显抗肿瘤活性,注射组自组装体剂量是吉西他滨摩尔量一半时,抗肿瘤活性与吉西他滨相当。而长循环自组装体的注射剂量是吉西他滨摩尔量一半时,抗肿瘤活性明显提高。7.脂质前药自组装体的药代动力学和组织分布CPDG自组装体于昆明小鼠静脉注射给药后主要经血液分布到肝、脾等组织,半衰期为84±5.53min。CPDG自组装体静脉注射到荷瘤小鼠体内主要分布在肝和肿瘤,表明药物有明显靶向性。本文设计并制备了磷酰N-脂肪酰吉西他滨脂质前药自组装体,物理化学性质较稳定。体内药效学实验表明该自组装体有明显的抗肿瘤活性,有望成为肝癌靶向治疗的新选择。