椎间盘退变（IDD,intervertebral disc degeneration）是老年人群中最常见的组织退变之一,是导致椎间隙狭窄,椎体边缘不稳,疼痛以及椎间盘突出的主要原因。目前还没有任何有效药物治疗椎间盘退变,临床上主要使用非甾体类药物（NSAIDs）如塞来昔布（Celecoxib）等治疗椎间盘退变和突出导致的炎症和疼痛,这些药物主要靶向环氧化酶-2（COX-2）,能有效减轻椎间盘退变和突出引起的炎症和疼痛。但是美国FDA已在2015年发出警告认为NSAIDs可能导致心脏病和中风等,具有较严重的副作用。因此,开发出安全有效防治椎间盘退变,修复椎间盘功能且又能抑制疼痛的药物是目前临床上迫切需要解决的问题。已有报道表明EP4受体是COX-2最主要的下游蛋白,且在椎间盘中表达较高。因此,本实验室前期通过合作已筛选到EP4特异性小分子拮抗剂HL-1-148。本论文将着重评价HL-1-148在椎间盘退变中的功能和机制研究。我们发现,在细胞水平上相比于Celecoxib,HL-1-148更能够促进大鼠髓核细胞的增殖,纤维环细胞的迁移和软骨细胞的分化。同时,HL-1-148也更能显著提高髓核细胞基质合成酶CCN2和COLII的表达。另外HL-1-148在大鼠髓核细胞和纤维环细胞中呈现低毒性,且能显著抑制基质降解酶MMP13的表达。在动物水平上,利用针刺诱导的椎间盘退变模型我们发现HL-1-148不仅减缓椎间盘结构的破坏和降低炎性因子的表达,且能减轻椎间盘退变伴随的疼痛。同时结果显示Celecoxib给药能导致小鼠体重降低,而HL-1-148给药组无此副作用。在人的髓核组织中,我们发现HL-1-148和Celecoxib促进蛋白多糖和COLII的生成,并抑制MMP13的表达。在分子机制上,我们的结果表明HL-1-148能抑制髓核细胞MAPK通路中p38和JNK的活化,相反促进ERK的激活,从而促进髓核细胞的增殖。综上所述,本论文研究结果表明EP4拮抗剂HL-1-148能够促进椎间盘细胞的功能,延缓椎间盘的退行性病变以及减轻退变中产生的疼痛,有潜力成为治疗椎间盘退变的候选药物。