研究目的:探讨1-磷酸鞘氨醇(S1P)及其受体在抑制心肌细胞自噬、抑制心肌细胞肥大、保护心脏功能中所起的作用。研究方法:使用S1P刺激饥饿及PE处理的心肌细胞,通过测定心肌细胞内自噬小体数量、自噬相关蛋白、重要的自噬功能基因表达情况研究其在心肌细胞自噬中的作用,通过测定心肌细胞面积、肥大相关基因表达情况研究其在心肌细胞肥大中的作用。随后,使用不同siRNA分别敲低小鼠心肌细胞三种S1P受体的表达,以确定心肌细胞中介导S1P信号通路的受体类型。最后,通过Cas9技术在小鼠心脏中敲除1-磷酸鞘氨醇受体1(S1PR1),通过测定小鼠心肌细胞自噬、心肌细胞肥大程度及心脏功能,验证S1PR1受体在心脏自噬及心肌肥厚中发挥的作用。研究结果:S1P干预后饥饿诱导的心肌细胞自噬及PE诱导的心肌细胞肥大明显减弱,表现为心肌细胞内自噬小体形成减少、自噬相关蛋白LC3II/I、P62及重要的自噬功能基因Atg5、Atg12、Beclinl和LC3B表达减少,心肌细胞相对面积减小,并且心房钠尿肽(atrial natriuretic factor,ANF)、脑利钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)、β-肌球蛋白重链(β-myosin heavy chain,β-MHC)及骨骼肌和心肌肌动蛋白(skeletal muscle and cardiac actin,SKA)等胚胎期基因的表达水平减低。S1PR1敲低后心肌细胞自噬及肥大程度较对照组、S1PR2及S1PR3敲低组明显加重。体内敲除心肌细胞S1PR1后,压力负荷诱导的心肌自噬、心肌肥厚及心脏功能降低均较对照组明显加重。研究结论:S1P可通过激活S1PR1抑制心肌细胞自噬从而抑制心肌细胞肥大,保护压力负荷小鼠心脏功能。