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纳米晶（nanocrystals,NCs）被认为是由少量稳定剂（表面活性剂和/或聚合物）稳定的纯药物结晶纳米粒,平均粒径小于1000 nm,通常在200～500 nm。尽管NCs处方中稳定剂的用量较少,但是其在维持NCs的稳定性中发挥重要作用。稳定剂可吸附在纳米粒表面通过静电排斥和/或空间位阻作用防止纳米粒的聚集与团聚,从而维持NCs的稳定。在NCs的制备中,稳定剂的选择通常是基于NCs的粒径大小及物理稳定性,通常以获得粒径小、分布均一且能够维持相对较长时间的纳米粒径的NCs为准。然而,NCs处方中的一些稳定剂不仅能够维持纳米晶的稳定,还会影响药物的吸收和分布。此外,不同稳定剂会影响药物的溶解及NCs的分散能力而影响难溶性药物NCs的溶出,进而影响药物吸收。因此,探索稳定剂种类对难溶性药物NCs体内外行为的影响,研究其影响规律及机制,对于NCs的研究与开发具有重要意义。本文以槲皮素（quercetin,QT）为模型药,羟丙甲纤维素E15（hypromellose E15,HPMC E15）、普朗尼克F127（pluronic F127,F127）、普朗尼克F68（pluronic F68,F68）、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（tocopheryl polyethylene glycol 1000succinate,TPGS）和甘草酸（glycyrrhizic acid,GL）为稳定剂,采用介质研磨法分别制备5种相同粒径的槲皮素纳米晶（quercetin nanocrystals,QT-NCs）,即QT-NCs/HPMC E15、QT-NCs/F127、QT-NCs/F68、QT-NCs/TPGS、QT-NCs/GL,并对其体内外行为进行初步探究,以更好的推动NCs制剂的设计与开发。采用介质研磨法,以HPMC E15、F127、F68、TPGS和GL为稳定剂,制备QT-NCs,以平均粒径（particle size,PS）及多分散指数（polydispersity index,PDI）为评价指标,单因素实验优化工艺,包括研磨转速、研磨时间、氧化锆珠子的用量。结果显示,QT-NCs/F127、QT-NCs/F68、QT-NCs/TPGS、QT-NCs/GL的最优工艺:研磨转速1500 r·min-1、研磨时间2 h、氧化锆珠子用量4 m L。最优工艺所制得的QT-NCs/F127的PS为（201±10）nm,PDI为0.19±0.02;QT-NCs/F68的PS为（194±10）nm,PDI为0.20±0.01;QT-NCs/TPGS的PS为（205±13）nm,PDI为0.20±0.01;QT-NCs/GL的PS为（199±12）nm,PDI为0.20±0.02。QT-NCs/HPMC E15的最优工艺:研磨转速2000 r·min-1、研磨时间12 h、氧化锆珠子用量为5 m L。QT-NCs/HPMC E15的PS为（206±8）nm,PDI为0.20±0.02。PS分析结果显示,QT-NCs/HPMC E15、QT-NCs/F127、QT-NCs/F68、QT-NCs/TPGS、QT-NCs/GL的PS均在200 nm左右,PDI约为0.2。QT-NCs/HPMC E15的Zeta电位为-（37.37±0.32）m V,QT-NCs/F127的Zeta电位为-（14.27±0.15）m V,QT-NCs/F68的Zeta电位为-（14.43±0.55）m V,QT-NCs/TPGS的Zeta电位为-（12.23±0.31）m V,QT-NCs/GL的Zeta电位为-（25.17±0.45）m V。扫描电镜（SEM）结果显示,QT-NCs/HPMC E15、QT-NCs/F127、QT-NCs/F68、QT-NCs/TPGS和QT-NCs/GL均呈短棒状及不规则的颗粒状,PS约为100～300 nm。X射线衍射（XRD）分析结果显示,QT原料药及不同稳定剂制备的QT-NCs以结晶态存在。储存稳定性考察结果显示,在4℃条件下放置7 d,QT-NCs/F127、QT-NCs/F68和QT-NCs/TPGS稳定性良好,QT-NCs/HPMC E15和QT-NCs/GL存在分层、沉降等现象;在常温条件下放置7 d,QT-NCs/HPMC E15、QT-NCs/F127、QT-NCs/F68、QT-NCs/TPGS和QT-NCs/GL均随储存时间的延长,PS和PDI逐渐增大,出现聚集、沉淀等现象。饱和溶解度结果显示,QT-NCs/HPMC E15、QT-NCs/F127、QT-NCs/F68、QT-NCs/TPGS、QT-NCs/GL的饱和溶解度显著高于QT原料药和其对应的物理混合物,而物理混合物的饱和溶解度相较于QT原料药均有所增加。体外溶出试验结果显示,将QT制备成NCs后的累积溶出度显著优于QT原料药,不同稳定剂制备的QT-NCs累积溶出度也有所差异,表明稳定剂种类可以显著影响QT的体外溶出行为。以SD大鼠为实验对象,对QT-NCs/HPMC E15、QT-NCs/F127、QT-NCs/F68、QT-NCs/TPGS和QT-NCs/GL的口服药代动力学进行了初步研究。药代动力学研究表明,与QT原料药组比较,QT-NCs/HPMC E15、QT-NCs/F127、QT-NCs/F68、QT-NCs/TPGS和QT-NCs/GL 5组的AUC0t和Cmax均显著增加,5组QT-NCs的AUC0t呈现如下顺序QT-NCs/F68＞QT-NCs/HPMC E15＞QT-NCs/GL＞QT-NCs/F127＞QT-NCs/TPGS,证明NCs可以显著改善难溶性天然产物QT的口服生物利用度,且不同稳定剂制备的QT-NCs的AUC0t均有所差异,表明稳定剂种类能影响药物的口服吸收及体内驻留。以SD大鼠为实验对象,对QT-NCs/F127、QT-NCs/F68、QT-NCs/TPGS和QT-NCs/GL的注射药代动力学及组织分布进行探究。注射药代学研究表明,与QT-NCs/F127比较,QT-NCs/F68、QT-NCs/TPGS和QT-NCs/GL的AUC0t均增加,且AUC0t呈现如下顺序:QT-NCs/GL＞QT-NCs/TPGS＞QT-NCs/F68＞QT-NCs/F127。组织分布研究结果显示,尾椎静脉注射QT-NCs/F127、QT-NCs/F68、QT-NCs/TPGS、QT-NCs/GL混悬液后,在心、肝、脾、肺、肾中均有分布。不同稳定剂修饰的QT-NCs具有不同的组织分布行为,肝脏的AUC0t顺序与血浆AUC0t一致。此外,QT-NCs/GL在肝、脾、肺的分布最高。结果证明不同稳定剂对于靶向组织分布能产生影响,表明稳定剂种类能影响QT-NCs注射药代动力学及组织分布。综上所述,在体外溶出中,QT-NCs的累积溶出度存在显著差异且受稳定剂种类影响;在口服药动学中,将QT制成NCs能显著改善其口服生物利用度,5组纳米晶制剂的AUC0t存在差异;在注射药动学及组织分布中,QT-NCs/GL的AUC0t显著高于QT-NCs/F127、QT-NCs/F68和QT-NCs/TPGS,不同稳定剂修饰的QT-NCs具有不同的组织分布行为,该研究证明了稳定剂种类能对QT-NCs的体内外行为产生影响,对于NCs在难溶性中药中的研究与开发具有一定的参考意义。