药物质量控制和稳定性研究是药物临床前研究的一个重要内容。药品质量标准研究过程中,需要对药品的质量做一个全面的检查,保证药品质量的安全和可靠,保证临床前研究和临床研究的顺利进行,以至药品上市后的用药安全。药品的贮藏条件,药品在一定条件下贮藏多长时间仍有效,即药品的有效期等内容都是通过药品稳定性研究来确定。本文在《中国药典》和国家药品质量研究有关技术规定的指导下,对创新药物DZ2002的质量标准和稳定性进行了系统的研究,初步建立了DZ2002的质量标准(草案)。本论文涉及到的样品通过元素分析、紫外光谱、红外光谱、核磁共振(13C、1H)和质谱,对DZ2002进行结构确证,确证结构正确,为质量标准和稳定性研究提供了可靠的原料。第一章创新药物DZ2002质量控制研究本章根据《中国药典》和有关新药质量标准研究的技术规范对DZ2002进行质量标准研究,建立了DZ2002质量标准研究方法和内容,根据DZ2002的结构和性质,选择合适的方法对其进行质量控制。进行了溶解度、熔点、吸收系数、比旋度、鉴别、无机杂质检查、水分、干燥失重、吸湿增重、炽灼残渣等项目的研究,确定相应项目的检测方法和结果。检测结果符合《中国药典》2010版的有关规定。首次建立了DZ2002的有机溶剂残留的检查方法、有关物质检查的方法、手性异构体R-DZ2002的测定方法和含量测定的方法,分别进行方法学的验证,并将其用于DZ2002的相关内容的测定。DZ2002样品经质量控制研究,有机溶剂残留检查中乙酸乙酯、吡啶和2,2-二甲氧基丙烷未检测到,甲醇、二氯甲烷、石油醚、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺溶剂残留含量远低于《中国药典》2010版限量规定。非水滴定法和高效液相色谱法测定DZ2002的含量,结果均大于98.5%。结果符合国家有关原料药质量标准的规定。第二章DZ2002稳定性研究本章根据药物稳定性试验指导原则,对DZ2002进行稳定性研究。分别进行影响因素试验、加速试验和长期试验。对稳定性样品的性状、主成分含量、有关物质含量和手性异构体R-DZ2002含量进行分析。通过试验发现,DZ2002对强光、高温和高湿条件下均稳定。DZ2002经过在40℃,湿度75%±5%条件下的加速试验后,性状未发生变化,有关物质从0.65%增加到1.08%,R-DZ2002从0.69%减少到0.67%,主成分含量从99.23%减少到98.75%。经过25℃,湿度60%的长期试验6个月后,有关物质增加到0.70%,R-DZ2002为0.69%,主成分含量为99.10%。DZ2002的有效期以长期试验结果为准,目前样品保存的时间为6个月,已经有0、3、6个月的数据。对长期试验的结果进行有效期进行统计学分析后,DZ2002的主成分含量达到98.5%时,保存时间为33.2个月,即DZ2002原料药主成分含量达到98.5%时的有效期可以暂定为33月,具体的有效期以长期试验测定结果为准。根据稳定性研究结果,DZ2002需在干燥、凉暗处保存。第三章DZ2002质量标准草案及起草说明根据前两章的研究内容,起草并制订DZ2002质量标准草案及起草说明,为DZ2002的质量控制提供规范和依据。第四章两种剂型的利斯的明药物在比格犬中药代动力学与生物等效性研究本章主要研究利斯的明的两种不同盐形式的制剂在比格犬中的药代动力学参数,评价这两种制剂的生物等效性。AUC0-t,AUC0-∞和Cmax的统计分析显示,酒石酸利斯的明和盐酸利斯的明胶囊在比格犬的药代动力学参数没有显著差异。两种制剂的AUC0-t, AUC0-∞和Cmax的平均比值所在的置信区间也进一步说明处于生物等效性范围内。根据上述结果,可以推断盐酸利斯的明和酒石酸利斯的明(艾斯能)是生物等效的。本研究也为盐酸利斯的明的进一步临床研究提供了可靠、宝贵的数据和材料。