普仑司特作为一种白三烯受体拮抗剂,在国内外市场上是新型的抗哮喘药物。临床研究表明,其作为一种白三烯受体拮抗剂对支气管哮喘的治疗具有良好的效果。目前,我国只有两家药企获准生产该原料药,普仑司特关键中间体对苯丁氧基苯甲酸的市场需求量非常大。本课题针对目前该中间体在工业生产上存在的工艺路线繁琐,生产成本高等问题,设计了两条更加适合工业化生产的合成路线。路线一以1,4-二氯丁烷为原料,经Friedel-Crafts烷基化、取代、水解反应制得普仑司特中间体对苯丁氧基苯甲酸。在Friedel-Crafts烷基化中,主要考察了反应物摩尔比、反应温度及催化剂等因素,确定了最佳反应条件:苯与1,4-二氯丁烷摩尔比为1:10,反应温度为5℃,催化剂为无水三氯化铝,反应时间为1.5 h。在取代反应中,主要考察了溶剂、反应物摩尔比及反应时间等因素,确定了最佳反应条件:溶剂为DMF,4-苯基氯丁烷与对羟基苯甲酸甲酯摩尔比为1.6:1,反应时间为11 h。在水解反应中,主要考察了反应时间及重结晶溶剂等因素,确定了最佳反应条件:反应时间为3.5 h,重结晶溶剂为异丙醇。通过HPLC检测和核磁共振氢谱确定了最终产品纯度及结构。路线二以β-溴代苯乙烷为起始原料,经过格氏反应、环氧乙烷加成、磺酸酯化、取代、水解得到对苯丁氧基苯甲酸。其中格氏反应和环氧乙烷加成采用“一锅法”进行反应,在这步反应中主要考察了格氏反应溶剂、环氧乙烷用量及反应温度等因素,确定了最佳反应条件:格氏反应溶剂为无水四氢呋喃,环氧乙烷过量1.1倍,反应温度为5~10℃。在磺酸酯化反应中,主要考察了溶剂、磺酸酯化试剂及反应温度等因素,确定了最优的反应条件:溶剂为二氯甲烷,磺酸酯化试剂为甲基磺酰氯,反应温度为5℃。取代反应参考相关文献。水解反应与路线一中反应相同,故参考路线一中条件。通过HPLC检测和核磁共振氢谱确定了物质纯度及结构。这两条工艺路线解决了对苯丁氧基苯甲酸在工业生产上存在的一些不足,并且这两条新工艺具有原料廉价易得,成本较低,绿色环保等特点,适合工业化生产。