微乳电动色谱(MEEKC)是使用微乳作为分离介质的电动色谱技术,因其具有高效的分离效率、广泛的适用范围和极少的样品消耗量等优势,自有研究报道以来一直很受关注,特别适合于复杂混合物的分析。作为MEEKC分离介质的微乳液是一种纳米级的液滴分散在另一种不相混溶的液体中形成的热力学稳定体系。因为微乳液滴具有内部疏水、外侧亲水和各向异性的类生物膜结构,理论上MEEKC也可像其他生物分配色谱(BPC)一样,如磷脂膜色谱(IAM)、胶束液相或电动色谱(MLC,MELC)和脂质体电动色谱(LEKC)等,用于模拟化合物在生物膜上的被动扩散过程。但是由于经典的MEEKC常以十二烷基硫酸钠(SDS)为表面活性剂,其微乳构成与生物膜成分存在明显差异,MEEKC应用于模拟生物膜研究的报道尚为少见。本研究以含有生物类表面活性剂磷脂和胆酸钠(SC)的微乳作为电动色谱中的分离介质,通过对不同结构化合物集合的定量结构-保留(QSRR)关系研究,分析新型磷脂MEEKC体系中的溶质保留机制,并选择一个较好的MEEKC体系用于药物稳态脑/血浆浓度比值(log BB)的预测。目的:以大豆磷脂为主要表面活性剂制备适合毛细管电动色谱使用的的微乳体系,应用溶剂化参数模型研究化合物的定量结构保留关系,阐述化合物与微乳拟生物膜间的分子间作用机制,并考察磷脂微乳电动色谱体系作为药物血脑屏障通透性体外预测工具的实际价值。方法:以大豆磷脂、SDS、胆酸钠或全氟辛基磺酸钾等为表面活性剂,以正丁醇为助表面活性剂,庚烷、辛醇或肉豆蔻酸异丙酯(IPM)作为油相,磷酸盐溶液为水相,制备适合于毛细管电泳使用的微乳体系。通过测定微乳的粒径和Zeta电位变化考察微乳结构的稳定性,通过测定苯甲酰胺、邻甲苯胺和2-萘酚保留因子的重复性考察待测MEEKC体系的稳定性。使用动态涂层毛细管,以二甲基亚砜和十二烷基苯分别做为电渗流和微乳液滴的迁移标记物,测定26个具有不同结构的小分子中性化合物在微乳电动色谱体系下的保留因子,建立线性溶剂化能量关系(LSER)方程,并分析各分子间作用力在溶质分配到微乳液滴过程中的贡献。利用LSER方程系数,采用矢量距离法比较各MEEKC体系间或与其他生物分配过程的类似性。应用所建的微乳体系ME5,在p H 7.4条件下测定了34种药物的保留因子,并结合其他分子结构参数建立药物log BB值的预测模型。结果:共制备了18种微乳体系,在只改变油相而其他组成不变的情况下,微乳的粒径和Zeta电位没有明显差异,且在30 d内无明显变化。建立了26个小分子化合物在18种微乳体系下的LSER方程,各方程都是系数v和b的绝对值较大,且均是前者为正后者为负。油相种类及浓度对LSER方程系数无明显影响。选择ME5体系(2.00%SP-3.50%SC-6.0%丁醇-0.7%辛醇-87.80%20 mmol·L-1磷酸二氢钠磷酸盐缓冲液,p H 7.4)模拟药物的透血脑屏障过程,34种药物的log k值与log BB值之间没有显著的线性相关性(log BB=0.7192 log k-0.2713,R2=0.487,n=34)。引入分子量(MW)、分子体积(MV)、分子极性表面积(PSA)、氢键受体数目(HBA)、自由旋转键个数(FRB)、氢键供体数目(HBD)六个理化参数后,所建立的多元回归方程的相关性得到显著提高:log BB=0.468+0.411 log k-0.219 PSA/10+0.488 MW/100+0.088 HBA-0.007HBD+0.050 FRB-0.579 MV/100(R2=0.742,n=34)。结论:1磷脂类微乳电动色谱体系下的溶质保留特征与其他微乳电动色谱体系特征基本相似,即溶质的体积和氢键碱度对其在微乳中的保留影响较大,溶质体积增加利于保留,氢键碱性增加减弱保留。各体系LSER方程系数间的矢量距离也非常接近,说明表面活性剂类型和油相组成对中性溶质在微乳体系中的保留选择性均无明显影响。2应用本研究筛选的磷脂微乳体系所测定的药物log k值尚不能直接用于药物log BB值的预测,只有结合其他分子结构参数进行多元回归才能建立较好的预测模型。但因所建立的磷脂-MEEKC体系具有高效分离、稳定重现、经济方便的特点,其作为高通量log BB值筛选工具仍有一定的应用价值。