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5-HT1A受体是中枢神经系统疾病的重要靶标,5-HT1A受体激动剂在治疗抑郁、焦虑、精神分裂症、帕金森症、神经损伤以及中风等领域具有很高应用价值和开发潜力。尽管目前研究报道了大量的5-HT1A受体激动剂,但结构类型较为局限,且真正有潜力的新化学实体屈指可数。因此,发现高活性、选择性的新结构类型5-HT1A受体激动剂小分子具有重要意义。在本论文中,我们首先概述了计算机辅助药物设计的方法、策略和最新进展,然后详细叙述了将多种计算机药物设计方法综合运用于5-HT1A受体激动剂发现及其激活机制的研究课题中。我们以最新解析的激活态的p2肾上腺素受体结合Gs蛋白的晶体结构为模板,构建了5-HT1A受体的同源模型,并整合分子对接、分子动力学模拟、活性位点分析等方法构建了考虑受体柔性的5-HT1A受体动态药效团模型。通过类药性筛选、基于动态药效团模型的虚拟筛选、基于分子对接的虚拟筛选以及药理活性筛选的逐级筛选策略,我们最终获得10个中高活性的新型5-HT1A受体激动剂,其中3个化合物活性低于100 nM。对活性最强的FW01(Ki=51.9 nM,EC50=7 nM),我们深入研究了其与5-HT1A受体的作用模式,并基于分子动力学模拟研究结果提出了5-HT1A受体的激活机制模型。随着计算机计算能力的不断增强,精确的量子化学计算在新药研发中也承担越来越重的角色。论文第三章介绍了运用量子化学计算方法研究美普他酚两种构象态之间相互转化的路径以及转化能垒,从理论上验证了实验现象,并推测出美普他酚的药效构象来自于能量较高的稳定构象,而非低能优势构象的结论。计算机辅助药物设计另一大应用即是辅助先导化合物的优化改造,在文章最后,我们简要介绍了运用分子对接方法辅助吲哚哌嗪类D3受体配基设计的案例,通过分子对接预测先导化合物FW01与受体的结合模式,进行合理设计化合物,最终得到活性提高近20倍的化合物11q。