【摘 要】
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精神分裂症是一种患病率达1%,对患者本人和社会都会产生巨大负担的严重精神性疾病,其遗传可能性高达80%,可遗传的基因变异在其病因中起到了相当重要的作用。近年来,大量研究表明Nrg1基因与精神分裂症的患病有很高的相关性,并且国内外研究发现Nrg1能够参与调节外周髓鞘的形成,中间神经元的迁移及GABA神经递质受体的功能。然而目前对于Nrg1功能的研究多基于体外药理学实验,相对忽视了内源性Nrg1在各类
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精神分裂症是一种患病率达1%,对患者本人和社会都会产生巨大负担的严重精神性疾病,其遗传可能性高达80%,可遗传的基因变异在其病因中起到了相当重要的作用。近年来,大量研究表明Nrg1基因与精神分裂症的患病有很高的相关性,并且国内外研究发现Nrg1能够参与调节外周髓鞘的形成,中间神经元的迁移及GABA神经递质受体的功能。然而目前对于Nrg1功能的研究多基于体外药理学实验,相对忽视了内源性Nrg1在各类细胞中的生理功能及内源性Nrg1在哺乳动物脑区及不同细胞中的表达图谱。本研究通过CRISPR/Cas9系统构建了Nrg1-Cre小鼠,利用其与Ai14小鼠杂交获得的Nrg1报告基因小鼠（Nrg1 reporter）以及对成年Nrg1-Cre+/-小鼠大脑定位注射腺相关病毒p AAV-EF1a-DIO-td Tomato-WPRE的方式,通过免疫荧光染色及共聚焦荧光显微镜拍摄的方法,系统地揭示了Nrg1基因在成年小鼠全脑中的表达图谱。本研究首次构建并验证了Nrg1-Cre小鼠,其可以作为研究Nrg1及Nrg1/Erb B信号通路的功能和机制的重要工具鼠。基于皮层、海马及纹状体与精神分裂症症状的联系,本论文重点专注了Nrg1在皮层、海马及纹状体中的表达:Nrg1在皮层中主要表达于2/3层的锥体神经元内,此外,其在前额叶皮层（PFC）中也表达于5/6层锥体神经元内;Nrg1主要存在于腹侧纹状体伏隔核外壳部的D1受体阳性多棘中间神经元内,参与伏隔核-黑质网状部的投射;Nrg1在海马中主要表达于齿状回（DG）的部分颗粒细胞及下托（Sub）的部分锥体神经元,并存在于DG颗粒细胞投射至CA3锥体神经元的mossy fibers及下托-穹隆-乳头体投射中,参与海马三突触环路（trisynapitic loops）及Papez边缘环路（Papez circuit）。这些结果为后续研究内源性Nrg1的生理功能,解释Nrg1变异与精神分裂症的关系提供了组织与形态学依据。
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