【摘 要】
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目的:探究CXCR4在矽肺小鼠肺纤维化进展中的作用,以及CXCR4抑制剂AMD3100对矽肺小鼠肺纤维化的治疗作用及机制,为寻找矽肺有效的治疗靶点提供科学依据。方法:1.建立矽肺小鼠模型。将10-12周龄的C57BL/6雄鼠随机分成四组,分别为对照组,二氧化硅组,暴露前治疗组（矽尘暴露前12小时注射AMD3100,5 mg/kg/只）和暴露后治疗组（矽尘暴露后12小时注射AMD3100,5 mg/
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目的:探究CXCR4在矽肺小鼠肺纤维化进展中的作用,以及CXCR4抑制剂AMD3100对矽肺小鼠肺纤维化的治疗作用及机制,为寻找矽肺有效的治疗靶点提供科学依据。方法:1.建立矽肺小鼠模型。将10-12周龄的C57BL/6雄鼠随机分成四组,分别为对照组,二氧化硅组,暴露前治疗组（矽尘暴露前12小时注射AMD3100,5 mg/kg/只）和暴露后治疗组（矽尘暴露后12小时注射AMD3100,5 mg/kg/只）,每组21只。采用鼻滴法造模,单次给予矽尘悬液12 mg/60μl/只,对照组给予PBS。AMD3100腹腔注射每天一次,连续一周。每天称重记录,7天、14天、28天时处死小鼠,收集血液和肺组织。2.苏木素-伊红（HE）和Masson染色观察小鼠肺炎性和纤维化。3.免疫组织化学染色检测小鼠肺组织中的CXCR4,CXCL12,Collagen-I,α-平滑肌肌动蛋白,myeloperoxidase（中性粒细胞）,CD45R（B淋巴细胞）的表达和分布,B淋巴细胞分泌Collagen-I;免疫荧光染色检测小鼠肺组织中myeloperoxidase/cit H3,CD45R/CD3,CXCR4/myeloperoxidase,CXCR4/CD45R,CXCR4/pro-SPC,CD45R/Ki67以及循环纤维细胞（CD45+collagen-Ⅰ+CXCR4+）的表达;免疫蛋白印迹检测小鼠肺组织中CXCR4的表达;流式细胞术检测小鼠外周血T、B淋巴细胞的百分比。结果:1.28天时,经AMD3100治疗后小鼠体重回到初始值,但是矽肺组未恢复。对照组小鼠体重无明显变化。2.在7天时,矽肺组小鼠肺组织出现炎性细胞（中性粒细胞,巨噬细胞,淋巴细胞）的浸润,气管、肺泡壁发生明显增厚,肺泡II型上皮细胞大量增殖,开始出现胶原纤维的沉积;14天时,炎性细胞继续增多,胶原纤维沉积显著,出现淋巴团块的聚集和硅结节的形成;28天时,小鼠肺组织中淋巴团块和硅结节的数目明显增多。经AMD3100治疗后,小鼠肺组织炎性细胞,淋巴细胞聚集体和硅结节的数量均减少,胶原纤维沉积的面积减少,但是矽尘暴露后给予AMD3100的效果更好,后续的作用机制探究基于暴露后AMD3100治疗组小鼠。对照组小鼠肺组织未出现明显的炎性变化和胶原沉积。3.免疫组织化学染色结果显示28天时,矽肺组小鼠肺组织中CXCR4/CXCL12（***P＜0.001）、纤维化指标Collagen-Ⅰ（***P＜0.001）和α-平滑肌肌动蛋白（**P＜0.01）的表达上调。免疫荧光染色结果显示CXCR4+细胞（循环纤维细胞、中性粒细胞、B淋巴细胞）数目增多,形成中性粒细胞外陷阱（NETs）和淋巴细胞聚集体。经过AMD3100阻断后,28天时,矽肺小鼠肺组织中CXCR4(##P＜0.01)、CXCL12（#P＜0.05）和纤维化指标Collagen-Ⅰ（#P＜0.05）、α-平滑肌肌动蛋白（#P＜0.05）的表达均下调;抑制循环纤维细胞向肺组织的迁移;中性粒细胞的浸润和NETs的形成数量减少;淋巴细胞聚集体和分泌Collagen-Ⅰ的B细胞的数量减少。4.矽尘暴露导致小鼠外周血28天的T淋巴细胞（**P＜0.01）和14天的B淋巴细胞（**P＜0.01）百分比下降。AMD3100治疗7天和14天时外周血B淋巴细胞百分比增加（#P＜0.05,#P＜0.05）,T淋巴细胞百分比无明显变化。结论:1.矽尘暴露诱导小鼠肺组织CXCR4和CXCL12表达明显上调,CXCR4抑制剂AMD3100治疗抑制矽肺小鼠肺组织CXCR4和CXCL12的表达。2.AMD3100治疗改善矽肺小鼠体重的丢失,减少肺炎性和纤维化的程度,减少肺组织中CXCR4+（循环纤维细胞、中性粒细胞、淋巴细胞）细胞的数量,抑制中性粒细胞外陷阱和淋巴细胞聚集体的形成,减少细胞外基质蛋白Collagen-Ⅰ分泌,提示CXCR4是治疗矽肺潜在的有效靶点。图[18]表[0]参[103]
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