肥胖是一种全球流行性疾病,伴随它而来的二型糖尿病、血脂异常、脂肪肝、心脑血管疾病、甚至癌症都严重影响了人们的身体健康及生活质量。肥胖的发生被认为是脂肪的过度异常积累所造成的。脂类储存的主要器官是脂肪组织,脂肪组织功能经研究证明并非只是保持能量平衡,它也是身体重要的内分泌器官,分泌激素、细胞因子、蛋白从而影响整个细胞与组织的功能。脂滴作为脂肪组织中最重要的细胞器之一,其数目和体积的变化直接反应了脂肪的积累。细胞内的信号通路如何感受外源脂肪酸进而调控脂滴变化、影响脂肪积累和肥胖发生的具体机制依然模糊。乙酰化修饰之前被认为主要发生在组蛋白上并在转录调控中发挥重要作用。最近研究发现,越来越多的细胞质、线粒体中的蛋白也具有乙酰化修饰并且影响了诸多代谢通路。乙酰化修饰在脂肪组织中的作用还没有被明确报道。CIDE家族蛋白包括CIDEA、CIDEB、CIDEC(FSP27),都是重要的脂滴表面蛋白,其中CIDEC被证明能够受外源脂肪酸调控发生乙酰化修饰并增加其稳定性。然而CIDEC的乙酰化与肥胖发生的关系是不清楚的。通过实验我们发现去乙酰化酶家族IIb的成员HDAC6和HDAC10的蛋白水平在肥胖小鼠、恒河猴以及人的脂肪组织中均有显著降低。脂肪组织特异性敲除Hdac6的小鼠具有较高的脂肪积累和胰岛素抵抗表型。相反,脂肪组织特异性过表达Hdac6的小鼠能够抵抗饮食和遗传诱导的肥胖并且胰岛素敏感性增强。通过筛选以及对于脂滴表面蛋白乙酰化水平检测发现,CIDEC乙酰化水平在Hdac6敲除小鼠脂肪组织中有明显增加。对肥胖的小鼠、恒河猴以及人的脂肪组织进行CIDEC蛋白水平和乙酰化水平检测,均能发现有显著的增加。CIDEC乙酰化水平的变化能够显著影响CIDEC促进脂滴融合的速率。同时我们发现,脂肪酸诱导的HDAC6、PCAF与CIDEC相互作用的变化主要在内质网上进行,内质网被认为是甘油三酯合成以及脂滴生成的场所,这一过程也受到了甘油三酯的合成途径影响。因此,我们揭示了去乙酰化酶家族蛋白在肥胖发生中的作用以及其下游调控机制,对于肥胖及相关疾病未来的药物治疗提供了一定的研究基础。