第一部分痛风患者胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能与血尿酸水平的相关性研究目的：探讨痛风患者的胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能状态,探讨尿酸对胰岛素抵抗、β细胞功能的影响,及尿酸与血糖、血脂、血压等代谢综合征成分间的相关性,进一步全面认识痛风患者发生糖尿病的病因、发病机制,为临床预防痛风发生糖尿病提供依据。方法：对2006年1月至2009年6月在湖北医药学院附属太和医院内分泌代谢科住院的96例痛风患者进行研究,将痛风患者按血尿酸(sUA)水平分为6组：①sUA <7mg/dL；②sUA7-7.9mg/dL；③sUA8-8.9mg/dL；④sUA9-9.9mg/dL；⑤sUA10-10.9mg/dL；⑥sUA≥11mg/dL(1mg/dL=59.5μmol/L).并随机抽取同期在我院体检中心检查的健康男性人群80例作为健康对照组。测定所有入组者空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbAlc)、血清尿酸(sUA)、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)及C反应蛋白(h-CRP),当日另抽取口服75g葡萄糖2h后静脉血糖(2hPG)及胰岛素。应用稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛素敏感指数(ISI)、胰岛β细胞胞功能指数(HOMA-B)评估痛风患者胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗,并分析痛风患者血尿酸水平和上述指标之间的相关性。尿酸与其他指标的相关关系采用Pearson相关分析,采用多元逐步回归分析HOMA-IR、HOMA-B的危险因素。应用SPSS12.0软件进行统计分析。结果：1.痛风组及健康对照组的平均年龄分别为47.5±18.21岁和50.7±8.64岁(P>0.05),无统计学差异；血尿酸水平分别为521.5±48.56μ mol/L和318.2±80.3μmol/L(P<0.001)：代谢综合征发生率分别为42.9%和11.7%(P<0.001)；高血压发生率分别为53.1%和19.5%(P<0.001)；糖尿病发生率分别为35.4%和9.2%(P<0.001)。其它参数比：两组的舒张压、空腹血糖及糖尿病家族阳性史差异不显著(P>0.05)；痛风组的体重指数、收缩压、血肌酐、空腹胰岛素、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白水平及均较健康对照组高(P<0.05),血高密度脂蛋白水平较健康对照组低(P<0.05)。2.痛风患者HOMA-IR较健康对照组明显升高(P<0.0001),ISI较对照组明显降低(P<0.001),而]HOMA-B与健康对照组比,差异无统计学意义。3.痛风患者的尿酸与空腹胰岛素、HOMA-IR呈正相关(P<0.05),随着尿酸水平的增加,空腹胰岛素水平逐渐升高呈递增趋势,HOMA-IR亦增加,而与空腹血糖、HOMA-B不相关(P>0.05)；并且痛风患者的尿酸与BMI、甘油三酯(TG)、胆固醇、收缩压呈量效反应关系(P<0.05),与舒张压不相关(P>0.05)。4.采用多元逐步回归分析,血尿酸、BMI、TG、收缩压与HOMA-IR水平呈正相关(β值分别为：0.201,0.455,0.005,0.147,P值分别为：<0,001,<0.001,<0.001,<0.01)。空腹血糖、空腹胰岛素、BMI、TG、TC、舒张压与HOMA-B水平呈相关(β值分别为：-0.021,0.213,-0.029,-0.015,-0.006,-0.026,P值分别为：<0,001,<0.001,<0.001,<0.01,<0.001,<0.001,)：尿酸与HOMA-B无相关性(β值为-0.116,P值分别为0.103)。结论：1.我们横断面的观察研究结果表明,痛风患者易合并糖尿病、高血压病及代谢综合征,其胰岛功能特点为胰岛素抵抗明显,而胰岛β细胞分泌功能紊乱不明显,痛风患者发生糖尿病考虑与胰岛素抵抗及代谢综合征多个成分聚集有关。2.痛风患者血清尿酸水平与胰岛素抵抗相关,与β细胞分泌功能不相关,尿酸水平是胰岛素抵抗的独立影响因素。痛风患者中TG、TC、BMI、血压可能是影响HOMA-IR的因素。痛风患者血尿酸水平与代谢综合征多个成分(血压、胆固醇、甘油三酯、体重指数)存在量效关系,治疗高尿酸血症将可能减少胰岛素抵抗和发生代谢综合征的风险。第二部分不同糖代谢痛风患者β细胞功能及代谢特征分析目的：探讨痛风患者如何从糖耐量受损发展至糖尿病,痛风合并糖调节异常(IGR)与痛风合并糖尿病(DM)其胰岛素抵抗以及胰岛β功能方面的差异,并分析其与代谢综合征、血清尿酸的关系,探讨尿酸与糖尿病的相关性,从而为临床更早预防痛风患者发生糖尿病提供依据。方法：将入组的96例痛风病人据75g口服葡萄糖耐量试验结果分为糖耐量正常组(NGT组,n=35)、糖调节受损组(IGR组,n=27)及糖尿病组(DM组,n=34)。测量身高、体重、血压,测定空腹血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白(HbAlc),血清尿酸、胆固醇、甘油三酯及C反应蛋白,计算体重指数(BMI)、稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛β细胞功能指数(HOMA-B)和胰岛素敏感指数(ISI)。结果：DM组、IGR组和NGT组的BMI[分别为(27.36±4.10)、(25.52±3.87)及(23.64±3.19)kg/m2]、餐后2小时血糖(2hPG)[分别为(18.25±7.03)、(10.12±0.85)及(6.75±0.45)mmol/L]、空腹胰岛素[分别为(17.58±6.35)、(14.92±5.72)及(8.51±4.56)IU/m1]、HbAlc[分别为(10.18±3.24)、(6.54±3.28)及(5.12±2.21)%]、总胆固醇[分别为(5.84±1.09)、(5.23±0.97)及(4.62±1.08)mmol/L]、甘油三酯[分别为(3.93±1.23)、(3.09±1.01)及(2.37±0.95)mmol/L]、C反应蛋白[分别为(4.98±2.02)、(3.79±1.29)及(3.07±1.26)mg/L]、HOMA-IR[分别为(1.22±0.21)、(1.12±0.20)及(0.93±0.14)]比较,DM组和IGR组均高于NGT组,而DM组及IGR组ISI[分别为(0.023±1.23)及(0.024±0.017)]均低于NGT组(0.052±0.026),差异有统计学意义(P<0.05)。NGT组、IGR组和DM组HOMA-B指数[分别为(87.6±25.1)、(126.46±34.2)及(173.75±32.1)]差异有统计学意义(F=11.892,P<O.05)。DM组糖尿病家族史阳性率(41.17%)高于NGT组(11.4%)。Logistic回归分析显示,年龄、BMI、SBP、甘油三酯、C反应蛋白、ISI与糖尿病独立相关,而尿酸与糖尿无相关性。结论：1.痛风患者从正常糖耐量到糖调节受损到糖尿病,随着糖代谢紊乱的加重,胰岛素抵抗逐渐加重,胰岛β细胞功能进行性减退,最终发生糖尿病；胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌功能受损均参与了糖尿病的发病,触发痛风患者发生糖尿病的根本原因为胰岛β细胞功能下降。2.重度胰岛素抵抗、胰岛β细胞分泌功能障碍、BMI增加、C反应蛋白增高、脂代谢异常、遗传易感性是痛风患者合并糖尿病的主要代谢特征。痛风患者发生糖尿病与炎症反应、胰岛素抵抗、高血压、高血脂等代谢综合征成分聚集有关,而与尿酸水平无相关性。第三部分非布司他对痛风患者胰岛素抵抗及β细胞功能的影响目的：探讨痛风患者服用降尿酸药物治疗后,其血糖、血脂、尿酸及胰岛素抵抗以及胰岛β功能方面的变化,探索尿酸降低对痛风患者血糖、胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能影响,为临床更早干预痛风和/或高尿酸血症患者提供依据。方法：入选的痛风患者按照1：1随机分配为A组和B组,A组口服80mg非布司他片,1次/d,1片/次,B组口服非布司他40mg/d,1次/d,1片/次,均治疗2个月。在2个月治疗期间,所有患者均接受预防痛风发作治疗,秋水仙碱0.5mg/日,或双氯芬酸钠缓释片0.1g/日口服,eGFR<50ml/min只允许秋水仙碱预防治疗。所有受试者均行体格检查,测量身高、体重、血压、腰围,评估痛风石；询问患者饮食,生活习惯,家族史,近3个月口服药物史,行实验室检查(SUA,肝、肾功能、血脂、血糖、糖化血红蛋白),在入组时及治疗2月后行75g葡萄糖耐量实验检查。稳态模型计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛β细胞功能指数(HOMA—B)和胰岛素敏感指数(ISI)。结果：A组完成20例,平均年龄为53.3±12.5岁,血尿酸水平为635±127μ mol/L,B组完成21例,平均年龄为56.1±11.4岁,血尿酸水平为624±116μ mol/L,A、B两组的年龄、性别、病程、BMI、血压、肾功能等相比,P>0.05,差异无统计学意义,具有可比性。与治疗前相比,A、B两组治疗后尿酸水平均明显下降(P<0.0001),空腹胰岛素、血肌酐、HOMA-IR较前降低,ISI、eGFR较前增高,差异均有统计学意义；而空腹血糖、2小时血糖、糖化血红蛋白、肝功能、TG、TC、HOMA-B与治疗前相比,差异无统计学意义。治疗2月后,A组尿酸水平比B组下降更明显(P<0.01),HOMA-IR亦降低明显(P<0.01),ISI较B组升高(P<0.01)。直线相关分析显示,血尿酸与HOMA-IR呈正相关(r=0.461,P<0.0001),与ISI负相关(r＝-0.205,P=0.017),与HOMA-B不相关(r=0.205,P=0.25)。结论：痛风患者经过降尿酸药物非布司他干预后,空腹胰岛素水平下降,胰岛素敏感性提高,HOMA-IR降低,胰岛素抵抗缓解,而HOMA-B及空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白无明显差异,表明对血糖影响不明显；且80mg非布司他组较低剂量组(非布司他40mg)的尿酸下降更明显,HOMA-IR降低,ISI升高。相关分析亦提示尿酸水平与HOMA-IR呈正相关,与ISI负相关,而与HOMA-B不相关。而且,尿酸降低改善了患者的肾功能。因此,降低尿酸水平可改善痛风患者胰岛素抵抗情况,从而可能预防2型糖尿病的发生。