[背景]卵巢轴系功能的发生、发育和衰退是女性一生分期的基础。卵巢功能的衰退涉及女性一生几十年的生命阶段,已成为生殖内分泌研究的重要领域。卵巢功能的衰退,不是一个事件,而是一个既连续、又呈现为阶段性特征的过程,每个阶段有其不同特点和不同健康问题。其中一个重要阶段是绝经过渡期（menopausaltransition,MT）,在此期一系列健康问题开始显现,如在MT早期有较明显的胰岛素抵抗、血脂谱向异常方向改变,在MT晚期骨量丢失的速度开始加快,这一阶段是妇女保健和预防老年期慢性疾病的一个关键时期。对MT进行分期将帮助更好地预测MT的开始与终止（绝经）,区别卵巢衰退和年龄增长对健康的影响,区别不同阶段的特点以便给予恰当的临床处理,并提高卵巢功能衰退问题相关研究的可比性。有关MT分期的研究,国际上约从上一世纪八十年代开始,至今已提出了多个分期标准,这些研究的对象主要是白人,个别涉及到当地的多民族,这些分期标准不完全一致,且实用性、可操作性还存在不足。影响较大的是STRAW分期系统和ReSTAGE再分期研究。国内MT分期研究仍很缺乏。林守清等发表的对围绝经期和绝经后卵巢、子宫和血清FSH与E2水平变化的观察研究针对卵巢功能衰退,但未从理论上提升为分期研究。何仲曾分析随访1年的月经日记资料,结果显示了月经周期长度及其变化可以作为卵巢功能衰退的指标,还探讨了FSH升高的标准。本研究是何仲研究的延伸,以更丰富的数据,比对STRAW分期和ReSTAGE分期标准,集中用月经周期长度及其变化这一月经参数对其研究的社区妇女进行MT的分期研究,并探讨在临床的应用价值。本论文分为两部分第一部分在北京某社区来源妇女中进行MT分期研究第二部分研究所获得的MT晚期标准在妇科内分泌临床中的应用价值第一部分在北京某社区来源妇女中进行MT分期研究[研究目的]依据月经日记资料,针对月经周期长度,应用比较STRAW及ReSTAGE的MT分期标准,选择适合本研究社区妇女的MT分期标准。[研究内容]1.描述不同年龄段妇女的月经周期长度特点。2.按基线月经周期长度特点分组,描述不同基线月经状态妇女的相应血清FSH、E2水平及潮热出汗症状。3.评价比较3种MT晚期开始的月经周期长度标志:①周期≥60d,②周期≥90d,③跃过性周期。描述每种周期标志的发生年龄、发生每一标志妇女的比例、及应用其所展现的MT晚期时程。评价每种标志的发生与血清FSH、E2水平、潮热出汗症状的联系,标志距FMP的时间及影响因素;确定适宜的MT晚期开始标志。4.评价比较3种MT早期开始的月经周期长度标志:①周期长度与正常时变化＞6d,②相邻周期长度变化＞6d一次,③相邻周期长度变化＞6d两次。描述每种标志的发生年龄、发生每一标志妇女的比例、及应用其所展现的MT早期时程;评价标志与血清FSH、E2水平、潮热出汗症状的联系;确定适宜的MT早期开始标志。[研究方法]研究设计:前瞻性队列研究设计。研究对象:392名北京市某社区居住,年龄在30-54岁之间的妇女,有完整子宫和至少一侧卵巢,在20～30岁之间月经规律且月经周期在21～35天之间,进入研究前12个月内至少有一次月经、入组前6个月内未使用激素治疗或口服避孕药、身体大致健康、无影响月经周期长度的疾病、可以阅读和理解中文、且自愿参加本研究并签署书面知情同意书。研究时间:2005年6月至2009年7月。符合条件的研究对象在入组时完成基线问卷调查和基线检查,每月记录月经日记,每12个月随诊一次。测量指标:月经周期长度（通过月经日记记录）,基线及随诊血清FSH、E₂水平（月经周期第3-6天取血,月经周期≥60天者于任一天取血）,潮热出汗症状（基线及随访日之前2周内）,以及一般人口学资料、月经史、疾病史、个人史及家族史等。[统计分析方法]1.由Epidata3.1软件建立数据库,统计学分析采用SPSS 13.0软件,P＜0.05被认为具有统计学意义。2.比较连续变量的个体内差异,如资料符合正态分布则采用配对t检验:否则采用配对样本的Wilcoxon符号秩检验。比较连续变量的组间差异用单因素方差,分析分类变量的组间差异采用卡方检验。3.应用K-M生存分析推断各月经周期标志发生的年龄、各MT早期周期标志距离MT晚期开始的时程、以及各MT晚期周期标志距离FMP的时程。4.采用多因素logistic回归分析探索各月经周期标志发生与血清性激素水平、症状间的联系。应用Cox回归分析不同月经周期标志、性激素水平及症状对FMP时间的影响。[结果1]1.研究完成情况完成基线检查者共392人。研究统计分析纳入,完成基线检查且记录至少10个连续月经周期或在随访中观察到FMP的妇女共361人。361人平均随访30.2±10.1个月,中位数随访时间为36个月。截至末次随访,361人中37人观察到FMP,3人HT,3人切除子宫,293人仍有月经并继续记录月经日记,25人失访。随访期间总失访率为13.3%。361名妇女共提供8596个有效的月经周期记录。每名妇女平均提供23.8±10.5个月经周期记录（中位数为21个）,最多提供49个,最少提供1个月经周期。研究中有8名妇女缺失共计12个月经周期。2.基线情况361人基线时平均年龄为43.28±4.59岁（30.0-53.9岁）,既往正常月经周期长度平均为29.09±1.60天。基线时（进入研究后记录的第1～3个月经周期）,257人（71.2%）未发生月经周期长度较正常时变化＞6d,66人（18.3%）出现至少一个月经周期长度较正常时变化＞6d,38人（10.5%）出现至少一个月经周期长度≥60d。基线时出现“周期≥60d”组血清FSH水平最高,基线时未发生“周期长度较其正常时变化＞6d”的妇女血清FSH水平最低（P=0.000）。但不同基线月经状态妇女的血清E₂水平无显著组间差异。比较不同基线年龄的妇女,显示较老年龄段妇女,基线血清FSH水平较高,且这在47岁以上妇女组升高尤为明显（均值＞20IU/L）,但未发现血清E2水平在较老年龄段妇女中降低,潮热出汗症状的发生率在较老年龄段妇女中较高,其在41岁以下妇女中的发生率＜10%。3.37名观察到FMP的妇女,平均年龄为51.3±1.90岁,中位数为51.5岁,最大54.3岁,最小47.8岁。应用K-M生存分析,得到绝经的平均（中位数）年龄为52.83（52.67）岁。4.按人年按年龄分组计算不同年龄妇女的平均月经周期长度,显示妇女的平均月经周期长度在30岁后有逐渐缩短的趋势,至46岁左右缩至最短,平均周期长度的中位数由30.1天缩至28.6天。此后平均周期长度又逐渐延长,至50岁以上时平均周期长度的中位数达到39天以上。5.评价MT晚期开始的标志:（1）观察到FMP的妇女中,曾经历过“周期≥60d”的妇女比例最高为96.9%、“跃过性周期”次之为90.6%,经历过“周期≥90d”的比例最低为71.9%。（2）“周期≥60d”、“跃过性周期”发生年龄较早,“周期≥90d”发生年龄较晚。K-M生存分析显示,“周期≥60d”、“跃过性周期”、“周期≥90d”发生的平均年龄依次为50.0岁、48.8岁、50.5岁,距FMP的平均时程依次为2.51年、2.34年和2.04年。（3）“周期≥60d”、“跃过性周期”、“周期≥90d”发生前最近一次年度血清FSH水平均依次为22.8、20.6和31.4IU/L,发生后最近一次年度血清FSH平均水平依次升高至25.1、23.6和35.4（P＜0.05）;年度血清E₂水平在标志发生前平均依次为91.2、83.0和71.7pg/ml,标志发生后年度血清E₂水平依次降至83.4、77.8和65.3 pg/ml（P＜0.05）。各标志发生前及发生后主诉有潮热出汗症状的妇女所占比例分别为33.3%～48.7%和34.1%-46.3%,差异无统计学意义。（4）3个周期标志与血清FSH水平、潮热出汗症状均显著正相关（P＜0.01）。调整年龄和BMI后,相对于FSH＜10IU/L组（正常参照组）,40＞FSH≥20IU/L的妇女,3个周期标志的发生危险的ORE为1.95-6.62,FSH≥40 IU/L组3个周期标志发生危险的OR值为4.14-26.87。有潮热出汗症状者各标志发生危险是无症状者的2.11-3.24倍。（5）Cox回归模型分析显示,各标志发生年龄越大,距FMP时间越近（OR=1.24～1.40）。在周期标志发生年龄＜45岁的妇女中无人观察到FMP,周期标志发生年龄≥45岁的妇女中有31例妇女观察到FMP,两组随访时间无显著组间差异（P=0.774）。（6）对标志发生年龄≥45岁的妇女亚组分析,各周期标志距FMP的时程平均为1.93～2.33年。Cox回归模型分析显示FSH水平与绝经危险显著相关,FSH≥20IU/L妇女比FSH＜20IU/L妇女距离FMP更近（OR=2.29～2.81）。当年度FSH≥20IU/L时,平均绝经时间为2.1年;当年度FSH＜20 IU/L时,平均绝经时间为2.5年。[小结1]1.3个周期标志的发生均与血清FSH水平、潮热出汗症状显著相关,但在观察到FMP的个体中“周期≥60d”发生率最高,距FMP时程最长,且易于在临床中评价,将其作为MT晚期开始的标志可能使更多妇女获得更多的保健时机。本研究支持STRAW及ReSTAGE推荐的MT晚期的周期标志,即“周期≥60d”是适宜本研究社区妇女的MT晚期周期标志。2.对“周期≥60d”发生年龄≥45岁的妇女,血清FSH≥20 IU/L者距离绝经较FSH＜20IU/L显著更近,但单一一次血清FSH≥20 IU/L不作为进入MT晚期的必要标准。[结果2]评价MT早期开始的标准（1）排除在前10个记录月经内发生周期≥60d者,合计纳入分析289人（基线平均年龄为42.21+4.31）。截至末次随访,289人中,进入MT（根据本研究探索LMT标准部分的结果选择“周期≥60d”）者58例,其中观察到FMP者6例,另有1例未出现“周期≥60d”即绝经。（2）58例进入MT晚期者,94.9%曾经历过“周期长度较正常变化＞6d一次”,91.5%经历过“相邻周期长度周期变化＞6d一次”和“相邻周期长度周期变化＞6d两次”;7例观察到FMP者中,全部（100%）经历过这3个周期标志。（3）K-M生存分析显示,“周期长度较其正常时变化＞6d”和“相邻周期长度变化＞6d一次”发生年龄相对较小且接近,平均年龄分别为44.1岁和44.0岁;“相邻周期长度变化＞6d两次”发生的平均年龄为45.1岁。“周期长度较其正常时变化＞6d”、“相邻周期长度变化＞6d一次”和“相邻周期长度变化＞6d两次”距MT晚期开始的时程平均分别为2.51年、2.55年和2.39年。（4）就其发生年龄的个体内差异而言,3种月经周期标志发生年龄接近（平均年龄差小于0.2年）,“周期长度较其正常时变化＞6d”和“相邻周期长度变化＞6d一次”发生早于“周期≥60d”发生平均约1.03～1.04年:“相邻周期长度变化＞6d两次”发生早于“周期≥60d”平均0.97年（P＜0.001）。（5）“周期长度较其正常时变化＞6d”和“相邻周期长度变化＞6d一次”和“相邻周期长度变化＞6d两次”发生前最近一次的年度血清FSH水平平均分别为9.31IU/L、9.36IU/L和10.43IU/L。各标志发生后的年度血清FSH水平均升高至平均11.97～14.69 IU/L,变化达到统计学意义（P≤0.001）。“周期长度较其正常时变化＞6d”和“相邻周期长度变化＞6d一次”和“相邻周期长度变化＞6d两次”发生前最近一次的年度血清E₂水平平均分别为94.01pg/ml、92.65pg/ml和99.83pg/ml,各标志发生后的年度血清E₂水平均有所降低。“相邻周期长度变化＞6d一次”标志发生后的年度E₂水平降低至平均87.88 pg/ml（P=0.073）,其余2种周期标志发生后年度E₂水平降低至平均85.15 pg/ml和90.78 pg/ml（P=0.015-0.042）。3种月经周期标志发生前后年度随访主诉有潮热出汗症状的妇女比例差异未达到统计学意义。（6）3种标志中仅“相邻周期长度变化＞6d两次”与血清FSH、E₂水平显著止相关。未发现潮热出汗症状与任一月经周期标志的相关性达到统计学意义。调整年龄和BMI的影响后,显示20＞FSH≥10IU/L水平组和FSH≥20IU/L组的妇女发生“相邻周期长度变化＞6d两次”的危险分别是FSH＜10IU/L组的1.87和3.58倍。E₂≥80pg/ml组发让“相邻周期长度变化＞6d两次”的危险是E₂＜80pg/ml组的2.15倍。[小结2]1.进入MT晚期妇女经历3个周期标志的比例接近,其中仅“相邻周期长度变化＞6d两次”的发生危险与血清FSH、E2水平显著相关。支持ReSTAGE提出的MT早期周期标志,认为“相邻周期长度变化＞6d两次”是适合本研究社区妇女的MT早期月经周期标志。但这一周期标志需10个月经周期才能评价,可能延误妇女的保健时机,因此对MT早期标准尚需进一步研究。2.本着预防为主的原则,对出现“相邻周期长度变化＞6d一次”的妇女也应给予关注。3.年度早卵泡期血清FSH≥10IU/L或E₂≥80pg/ml可以与月经周期标志相结合,作为判断进入MT早期的辅助标准。但单一一次血清FSH≥10IU/L或E₂≥80pg/ml不作为MT早期开始的必要条件。第二部分研究所获得的MT晚期标准在妇科内分泌临床中的应用价值[研究目的]评价从社区来源妇女（第一部分研究）中获得的MT晚期标准是否适用于妇科内分泌临床。[研究内容]描述将社区妇女中得到的MT晚期标准（周期≥60d）应用于门诊妇女时,所展现的妇科门诊妇女进入MT晚期的年龄、血清FSH、E2水平,以及MT晚期开始距FMP的时程,及这一时程与年龄、血清FSH、E2水平等的关系。[研究方法]研究设计:回顾性队列设计。研究对象:从病历库中纳入于2005年1月至2007年1月期间,在北京协和医院妇科内分泌中心因停经≥60天就诊、完整填写症状量表,至少完成1次血清FSH和E₂检查、身体大致健康、无影响月经周期长度疾病的所有病例。剔除停经由于妊娠所致、卵巢早衰者、持续使用激素治疗或口服避孕药、未留下联系方式的病例。通过电话随访的方式询问末次月经时间,判断其是否绝经。测量指标:“周期≥60d”发生的年龄、血清FSH和E₂水平、潮热出汗症状、末次月经时间、性激素治疗情况,及一般人口学资料、月经史和疾病史、个人史、家族史。[统计分析方法]1.统计学分析采用SPSS 13.0软件,P＜0.05被认为具有统计学意义。2.描述研究对象的一般情况、人口统计学特征、血清FSH、E2水平及潮热出汗症状,计量资料采用均数及标准差来描述;计数资料用频数、百分比描述。分类变量的组间差异比较采用卡方检验。应用K-M生存分析,推断门诊妇女的“周期≥60d”与FMP年龄、及MT晚期的时程。3.应用Cox回归分析血清FSH、E2水平、潮热出汗症状对FMP发生时间的影响。[结果]1.119例符合标准的病例中,合计有74例纳入最终分析,45例失访（40例因联系方式更改未能随访到患者、5例拒绝接受随访）。纳入分析病例和失访病例在基线特征上无显著差异。2.74例妇女的平均年龄（即发生“周期≥60d”的年龄）为48.35±3.88岁（中位数51.38岁,最小42.17岁,最大57.83岁）。平均血清FSH水平为45.68±32.66IU/L,平均血清E₂水平为82.02±106.06 pg/ml,有潮热出汗症状者62例（占81.6%）。3.截至2009年7月,共有47例绝经、24例仍有月经、3例在未观察到FMP前开始持续应用HT。47例绝经者的平均绝经年龄为50.66±3.38岁,中位数绝经年龄为51.38岁。4.应用K-M分析,得到平均（中位数）绝经年龄为51.53岁（52.22）。FMP距“周期≥60d”发生中位数时间为1.99年。“周期≥60d”发生年龄＜45岁的妇女距绝经的中位数时间为2.90年;“周期≥60d”发生年龄≥45岁的妇女距绝经的中位数时间为1.67年。45岁以上妇女发生“周期≥60d”后,当年度FSH≥20 IU/L时距绝经中位数时间为1.49年。当年度FSH＜20 IU/L时,距绝经的中位数时间为2.25年。但不同FSH水平妇女绝经时间差异无统计学意义（P=0.15）。45岁以下妇女发生“周期≥60d”,当年度FSH≥20 IU/L距绝经中位数时间为2.40年;当年度FSH＜20 IU/L（n=5）时,平均随访2.9年,无人绝经。5.Cox回归模型分析显示“周期≥60d”发生年龄与FMP在未来某一时间发生危险显著相关,年龄越大,距FMP时间越近,OR=1.10。但未发现血清FSH、E₂水平及症状与FMP发生危险相关。[结论]1.在妇科内分泌的临床实践中,“周期≥60d”也是适宜的MT晚期开始标志,其距绝经平均约为2年。2.年龄和血清FSH水平是影响“周期≥60d”距绝经时间的因素,“周期≥60d”发生年龄大、FSH≥20 IU/L者距绝经越近。3.对于“周期≥60d”发生年龄＜45岁者,FSH≥20 IU/L对绝经的预测可能更有意义。