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目的:研究表明,妊娠期合并糖尿病可引起子代代谢紊乱,增加子代患糖尿病和其他代谢性疾病的风险。而父代高血糖对子代的影响目前研究较少,且集中于流行病学调查和临床特征的观察,缺乏深度的机制研究。本研究旨在探讨父代高血糖对子代代谢特征的影响以及可能的中枢调控机制。方法:在重庆医科大学实验动物中心购买健康、年龄匹配(约6周龄)的雌性和雄性SD大鼠各15只,饲养于SPF房间。喂养2周后,按每只大鼠35 mg/kg的剂量,雄性SD大鼠腹腔注射链脲佐菌素(STZ)或者等体积柠檬酸盐缓冲液(CB),建立父代高血糖模型(血糖高于16.7mmol/L)和对照模型,两组雄性大鼠与正常雌性SD大鼠交配。两组子代(STZ-O和CB-O)离乳后以标准饲料喂养,连续每周监测体重;在子代6周龄时施以禁食-复进食试验;在24-26周龄期间监测连续3周的摄食量;成年期进行冷暴露(4℃)6h处理。HE染色观察脂肪组织脂质沉积情况;酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清中瘦素(Leptin)和a-黑素细胞刺激素(a-MSH)水平;实时荧光定量PCR(real-time q-PCR)检测子代下丘脑中瘦素受体(Lepr)、神经肽Y(NPY)、阿片-促黑素细胞皮质素原(POMC)、细胞因子信号传导抑制蛋白-3(SOCS3)、前蛋白转化酶1(PC1)和2(PC2)、羧肽酶E(CPE)以及冷刺激下棕色脂肪组织中解偶联蛋白(UCP1)的m RNA表达水平;蛋白免疫印迹法(western blotting)检测下丘脑中瘦素信号通路相关基因磷酸化的信号转导和转录激活因子-3(p-STAT3)和SOCS3的蛋白表达水平;免疫组化石蜡切片法(IHC-P)检测两组子代棕色脂肪组织中UCP1的相对表达。结果:经多次检测STZ组大鼠的血糖水平显著高于CB组,并且持续高于16.7mmol/L,表明父代高血糖动物模型构建成功。对两组子代进行观察发现:与CB-O相比,STZ-O的体重和摄食量均明显增加;同时,STZ-O的脂肪组织重量增加,血清中TG水平和leptin水平明显升高,而a-MSH水平则显著降低;下丘脑中瘦素介导的JAK/STAT3通路中,p-STAT3的表达下降,Lepr的表达有下降的趋势,NPY的表达上调,POMC的表达则下调,PC1、PC2和CPE也相应下调;冷刺激下,STZ-O的棕色脂肪组织中UCP1的m RNA和蛋白表达均显著下降,产热活性受损。结论:父代高血糖可引起子代食欲旺盛、产热能力受损,导致体重增加,加速肥胖的形成;其机制可能与瘦素介导的JAK/STAT3信号通路受损引起下丘脑摄食调节肽的变化有关。