研究背景：恶性肿瘤疾病严重威胁着人类的身体健康与生命活动，成为全球较大的公共卫生问题之一。目前治疗恶性肿瘤疾病的方式主要有外科手术，化疗，放疗等，其中化疗在恶性肿瘤治疗中具有不可替代的作用，但其毒副作用，多药耐药的产生导致肿瘤化疗的失败以及预后不良。因此，研究广谱高效，毒副作用低，能够逆转多药耐药的抗肿瘤药物在新药研发及临床使用中具有重要意义。天然产物中，不少查尔酮类化合物具有抗肿瘤活性，通过对其进行结构修饰，继而研发成新型抗肿瘤药物成为科研工作者关注的热点。　　研究目的：本课题以新骨架类查尔酮（Desmosdumotin C，Des-C）和查尔酮天然产物（3'-formyl-4',6'-dihydroxy-2'-methoxy-5'-methylchalcone，FMC）作为先导化合物，分别设计合成一系列衍生物，并对Des-C、FMC衍生物的抗肿瘤及FMC衍生物的抗氧化进行研究。　　研究方法：　　1.设计合成Des-C衍生物，起始底物2,4,6-三羟基苯乙酮，经苯环（A环）三烷基化，再经A环4位羟基烷基化，最后通过Claisen-Schmidt反应连接A环和相应的芳香醛，获得目标化合物。　　2. Des-C及其衍生物作用于HL-60肿瘤细胞，通过APC-Annexin V/7-AAD双标法观察其24 h后细胞凋亡率，FITC-Annexin V/PI双标法观察不同浓度的受试物对其凋亡的影响以及细胞周期变化，初步研究诱导肿瘤细胞凋亡机制。　　3.设计合成FMC衍生物，起始底物2,4,6-三羟基苯乙酮，经Vilsmeier-Haack反应甲酰化得到3-甲酰基-2,4,6-三羟基苯乙酮，后在KOH催化下与MeI反应，得到3-甲酰基-2,4,6-三羟基-5-甲基苯乙酮，再经TMSCHN2选择性烷基化苯环上的2-羟基，得到3-甲酰基-2-甲氧基-4,6-二羟基-5-甲基苯乙酮。最后在30％KOH的催化作用下与相应的苯甲醛发生羟醛缩合反应，获得目标化合物。　　4. FMC及其衍生物作用于Hela、A549、SMMC-7721、HCT-8、GNM、DU145、HL-60肿瘤细胞及HUVEC细胞后，通过SRB法检测细胞的增殖情况，FITC-Annexin V/PI双标法观察不同浓度的受试物对HL-60细胞凋亡的影响以及细胞周期变化。　　5.通过FMC及其衍生物对DPPH自由基清除作用以及对铁离子抗氧化能力（FRAP）这两种方法，初步评价了FMC及其部分衍生物的抗氧化能力。　　研究结果：　　1.合成Des-C衍生物31个，作用于HL-60细胞24 h后，流式细胞仪检测细胞凋亡结果显示，先导化合物Des-C对细胞的抑制率为9.73%，衍生物对细胞的抑制率大多高于或与Des-C相当，其中8个化合物的抑制率大于40%，4个化合物的抑制率在20%~40%之间（TE-3活性最佳为65.49%）。受试物TE-10作用HL-60细胞48 h后，S期细胞百分比下降，G0/G1期与之相反，细胞百分比上升，影响细胞周期进程，将细胞阻滞在G0/G1期。受试物TE-10作用Hela细胞24 h后，与对照组比较，受试组细胞Fas、FasL表达率显著上升；细胞Bax表达率明显上升，Bcl-2的表达率则明显下降，Bcl-2/Bax的比值下降。　　2.合成FMC衍生物15个，通过SRB法检测细胞的增殖情况表明，B环4位Cl取代，B环4位Br取代以及B环4位NO2取代衍生物对多种肿瘤细胞株的增殖抑制活性强于先导物FMC数十倍。受试物6作用HL-60细胞48 h后，S期细胞百分比下降，G0/G1期与之相反，细胞百分比上升，影响细胞周期进程，将细胞阻滞在G0/G1期。细胞凋亡结果显示，受试物6作用于HL-60细胞48 h后，当浓度大于3.13μg·mL-1时，均出现凋亡现象；随着浓度增加，凋亡的比例显著增大，凋亡率高于对照组（凋亡率为6.95%）。　　3. B环3-甲氧基-4-羟基取代的衍生物和3,4-二羟基取代的衍生物对DPPH表现出明显清除作用，IC50分别为34.27μg·mL-1、22.09μg·mL-1，且在1.56μg·mL-1~25.0μg·mL-1浓度范围内，线性关系良好；铁离子抗氧化能力结果与前者相一致。　　研究结论：　　1. A环长烷基链取代对先导物Des-C活性提高有很大帮助；B环有稍大位阻的取代（三氟甲基、硝基、异丙基）和B环对位（卤素取代基、甲氧基）取代对提高活性有很大帮助；萘环杂环取代衍生物活性降低。　　2. Des-C类化合物通过影响Fas、FasL、Bax、Bcl-2的表达而影响信号传导通路，诱导靶细胞的凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。　　3. B环对位取代FMC衍生物对多种肿瘤细胞株的增殖抑制活性强于先导物数十倍，是否通过诱导肿瘤细胞凋亡发挥抗肿瘤作用有待进一步研究。　　4. B环邻位二羟基取代和3-甲氧基4-羟基取代有助于提高先导物FMC的抗氧化活性，其构效关系及抗氧化机制有待进一步研究。