目的:槐定碱(Sophoridine,SR)是从豆科槐属植物苦豆子(Sophora alopecaroides L.)中提取出的一种单体生物碱,其基本结构是由两个三价氮原子稠和的双哌啶环,为白色或淡黄色结晶,分子式C5H24N2O,相对分子质量248.37,m.p.108～112℃。其制剂盐酸槐定碱注射液,是国内外第一个被批准上市的含喹诺里西啶结构的抗癌新药,临床上对恶性滋养细胞肿瘤的治疗具有显著疗效,对恶性淋巴瘤和消化道肿瘤也有一定疗效。槐定碱具有结构简单,安全性好,毒副作用小等优点。本实验的目的是在综合国内外大量文献与研究的基础上,设计、合成新结构类型的槐定碱的衍生物,并进行生物活性筛选,以期得到具有良好抗肿瘤活性的化合物,同时为新药的设计与开发提供有价值的信息。方法:在综合国内外大量文献与研究的基础上,由于槐定碱含有内酰胺结构,其水解产物槐定酸的抗肿瘤活性与槐定碱相当且可修饰的基团较多,故本实验以槐定酸作为先导化合物;同时设计并合成了一些含氮芥基团的化合物,包括脂肪氮芥、芳香氮芥,如氮芥盐酸盐、苯甲醇氮芥、苯甲酸氮芥、间甲氧苯甲酸氮芥、苯胺氮芥。然后利用药物的结构拼合原理,通过两条合成路线,合成了一系列槐定碱衍生物。第一条路线是先对槐定酸的羧基通过成酯的方法进行保护,再将各种含氮芥基团的中间体通过酰胺键与槐定酸的12位N相连,合成了一系列氮芥型槐定酸酯系列化合物,并进行结构表征和体外抗肿瘤活性测试,以期得到活性更好的氮芥型槐定酸酯衍生物。第二条路线是先对槐定酸的12位N进行保护,通过经典的苄基保护法,将其结构修饰成苄基槐定酸,再将氮芥中间体通过酯键或酰胺键与槐定酸的羧基相连,合成了含氮芥基团的苄基槐定酸结构衍生物,并进行结构表征和体外抗肿瘤活性测试,以期得到活性更好的苄基槐定碱衍生物。结果:本实验第一阶段实验成功设计并合成了 20种槐定酸酯衍生物,其中包括10种氮芥型槐定酸酯衍生物和10种非氮芥型槐定酸酯衍生物,所有化合物均未见文献报道,其结构经元素分析、1H-NMR和MS测试确证。体外抗肿瘤活性表明,化合物14e抗肿瘤细胞活性最强,但弱于美法仑。第二阶段成功设计并合成了 3种含有氮芥基团的苄基槐定酸结构衍生物,3种化合物未有文献报道,其结构经元素分析、1H-NMR和MS测试确证。并进行了体外抗肿瘤活性测试,化合物22的抗肿瘤活性与商品药物美法仑相当。结论:通过查阅国内外大量文献我们发现,目前对于槐定碱药理作用的研究比较多,而对于槐定碱结构修饰的研究较少。本实验以槐定碱为原料,依据结构拼合原理,成功设计合成了23种槐定碱衍生物,并采用MTT法测试体外抗人体肝癌细胞HepG2的活性,初步筛选结果看出,化合物22的体外抗肿瘤活性与商品药物美法仑相当,化合物14e的体外抗肿瘤活性稍弱于美法仑;槐定酸成酯之后抗肿瘤活性稍有提高,其活性增大程度与引入的R基团有关,R基团越大,支链越多,其抗肿瘤活性越强;氮芥型槐定酸酯的抗肿瘤活性强于槐定酸酯,可见氮芥基团的引入可有效增强母体的抗肿瘤活性;氮芥型苄基槐定酸结构衍生物的抗肿瘤活性最好,且芳香氮芥的引入比脂肪氮芥的引入具有更好的抗肿瘤活性,推断苄基槐定酸结构更有利于其与靶部位的结合。由此可见,氮芥基团和脂肪族R基的引入都不同程度的增强了槐定碱的抗肿瘤活性,尤其是氮芥基团,这可能是由于这两种基团与槐定碱协同作用而达到增效作用,具体原因有待进一步考察。