第一部分 魏子孝教授治疗甲状腺功能亢进症医案数据挖掘及核心处方总结目的:运用数据挖掘方法对魏子孝教授治疗甲状腺功能亢进症辨证用药经验进行分析,总结提炼核心处方。方法:根据纳入及排除标准筛选收集2015年10月至2021年12月期间经魏子孝教授诊治的甲状腺功能亢进症患者的完整初诊医案,共计105则。对医案中的一般资料及甲亢病史资料、四诊资料（包括甲状腺功能亢进症相关症状、体征,其他症状及体征,舌象、脉象）、中医处方资料（包括中医诊断、中医证候、治法、中药复方）等进行整理及规范化后录入Microsoft Office Excel（2007）,形成魏子孝教授治疗甲亢医案资料数据库。运用SPSS 23.0软件及古今医案云平台（V2.4.3）,对纳入研究的医案数据分别从统计分析、关联规则、聚类分析、复杂网络分析四个维度,从病、症、证、方、药、治法等多角度挖掘魏子孝教授治疗甲亢经验并总结出核心处方。结果:一般资料分析显示,本研究纳入分析的105例甲亢患者男女比例为1:4,年龄分布以青年组（18-45岁）患者最多,占总体75.24%,与我国甲亢流行病学调查结果基本相符。105例患者中81例为Graves病,占患者总数的77.14%,与Graves病约占原发性甲亢的80-90%基本符合,诊断为桥本甲状腺炎合并Graves病的患者为24例,占患者总数的22.86%。105例患者中,病程＜1年者共62例,占总体的比例最大,为59.05%;病程＞5年者共11例,均为经ATD治疗停药后甲亢反复发作或经ATD长期维持治疗仍复发的患者,占总数的10.47%。共79例患者在就诊时使用ATDs,其中72例患者通过口服甲巯咪唑片进行治疗,占使用ATDs患者总数的91.14%,与指南中所指出的ATDs治疗的药物选择相符——除外妊娠早期、严重病例、甲亢危象及对甲巯咪唑不耐受的患者,一般应将甲巯咪唑列为首选药物。口服甲巯咪唑最大剂量为40mg/d,最小剂量为1.25mg/d,平均剂量为16.20mg/d,甲巯咪唑片口服占比最大的剂量区间是≤10mg/d,占总体的33.33%。6例患者通过口服丙硫氧嘧啶片进行治疗,口服剂量主要集中于151-300mg/d,占总体的4.76%。1例患者通过外用甲巯咪唑软膏进行治疗,其用量为600mg/d（100mg软膏中含甲巯咪唑成分5mg）。就诊于魏子孝教授门诊并纳入本研究的患者人群以病程＜1年、口服甲巯咪唑剂量≤10mg/d最多,提示该患者人群ATD治疗上多处于初始及减量阶段,初始阶段的患者FT4多波动在正常上限1.0-1.5倍,减量阶段的患者代谢状况及甲状腺功能尚未平稳,二者均需定期进行随访及监测。四诊资料分析中,症状涉及全身多个系统,频次前十的主要症状为心悸、甲状腺肿大、口干、多汗、失眠、乏力、双手震颤、大便频、畏热、突眼,共占52.53%;舌象中舌形以齿痕舌、胖大舌为主,舌色以红、淡红为主,舌苔以薄、白、微腻苔为主;脉象以脉细、弦、数为主;四诊合参反映出本次纳入研究的患者甲亢疾病特点以气机郁滞、痰浊内阻、阴虚阳亢、火热内盛为主。中医处方资料中,证候以气郁痰阻证、肝火旺盛证、阴虚阳亢证为主,卡方检验显示中医证候与年龄（P=0.642）、中医证候与甲亢类型（P=0.089）、中医证候与ATDs种类及剂量（P=0.442）从统计学意义角度均不存在相关性,中医证候与病程（P=0.019）存在相关性。在病程＜1年的患者中,以气郁痰阻证占比最大,提示疾病初期的主要病机以肝气郁滞、影响水液代谢致气滞痰阻为主。甲亢病程1-5年患者中,气郁痰阻证与气阴两虚证均占比最大,均占25%,提示随病势发展,病机为本虚标实兼见,标实以痰、气实为主,本虚以气、阴虚为主。在病程＞5年的11例患者中,气郁痰阻占54.55%,阴虚阳亢证及气阴两虚证共占45.45%,提示随病程渐久,病机以本虚标实为主,本虚以阴虚为主,阴虚甚者阳亢化火。主要治法包括解郁安神、化痰散结、清热散结、清肝泻火、滋阴降火、滋肾平肝等;处方中出现频次最高的中药是郁金、柴胡,其他使用频次较高的还有白芍、夏枯草、石菖蒲、白花蛇舌草、茯苓等,四气以寒、温、平性为主,五味以苦、辛、甘为主,主入肝、心、肺、脾、胃、肾经。中药关联规则及聚类分析结果显示,魏教授治疗甲亢常用药对有白芍-郁金、郁金-柴胡、石菖蒲-白芍等,聚类分析提示有夏枯草、白花蛇舌草;柴胡、石菖蒲、郁金、白芍;茯苓、茯神;太子参、五味子、远志、酸枣仁等6组高频常用药物组合。根据中医证候与四诊、治法、中药关联规则及四诊聚类分析结果,心悸、多汗、舌苔薄、白、舌体胖大、舌边有齿痕者多辨为心脾两虚证,治以健脾利湿,常用药物为白术、党参、茯苓、黄芪、陈皮;甲状腺肿大、舌苔薄、白、舌体边有齿痕、脉细为主者多为气郁痰阻证,治疗重在解郁安神、化痰散结,中药复方中多用柴胡、郁金、白芍、石菖蒲、夏枯草、远志、茯神等;甲状腺肿大,兼见舌红、齿痕舌、舌苔白、脉弦多为阴虚阳亢证,治法主要为滋阴降火,常用白花蛇舌草、川芎、皂角刺、侧柏叶等;口干、失眠、乏力、畏热、多汗、双手震颤、多食易饥、苔薄、舌红、脉弦多为肝火旺盛证,治以清肝泻火,常用药有夏枯草、白花蛇舌草、蒲公英、黄芩等。对纳入研究的中药复方进行复杂网络分析,结果显示郁金、柴胡、白芍、石菖蒲、夏枯草、白花蛇舌草、茯苓共同构成魏子孝教授治疗甲亢的核心处方。结论:魏子孝教授认为甲亢病变主要涉及肝、肾、心、脾,病机为本虚标实,标实主要为气、痰、火郁,影响血液运行可发展为血瘀、痰瘀互结。本虚以阴虚为主、渐及气虚,阴虚甚者见阳亢化火表现。治疗上主张辨病与辨证相结合,主要运用解郁安神、化痰散结、清热散结,清肝泻火、滋阴降火、补肾平肝、益气养阴、养血疏肝等治法,在使用祛邪药物同时注重扶正药物的使用,体现出标本兼顾的治疗思路。第二部分核心中药复方的网络药理学研究目的:使用网络药理学方法,对研究一中经复杂网络分析得出的魏子孝教授治疗甲亢的核心中药复方（共包含郁金、柴胡、白芍、石菖蒲、夏枯草、白花蛇舌草、茯苓七味药）进行分析,探究其有效成分、作用靶点及潜在作用机制。方法:使用中药系统药理学数据库与分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP）,分别检索郁金、柴胡、白芍、石菖蒲、夏枯草、白花蛇舌草、茯苓,筛选得到药物有效成分,并获取与有效成分相对应的靶标。在联合蛋白质序列数据库（Uniprot）检索得到核心中药复方中各药物有效成分作用的靶点基因。使用OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man）数据库和 Gene Cards 数据库,以“hyperthyroidism”、“Graves’disease”为疾病关键词检索甲亢疾病相关的靶点基因,整合、去除重复项后得出最终的疾病靶点基因列表,以Excel表格形式留存。使用Venny 2.1.0软件,绘制核心处方中药有效成分-甲亢疾病靶点基因韦恩图,将取交集后所得的疾病—中药共同的靶点基因结果导入Excel表格进行保存。运用具有网络分析及可视化功能的cytoscapeV3.9.1软件,绘制核心中药复方-有效成分-疾病-共同靶点基因网络图,计算网络中各节点的degree值,以便筛选药物核心有效成分。将核心处方药物与疾病的共同靶点基因导入String V.11.5数据库中,构建蛋白互作网络,将分析结果导入cytoscape V3.9.1软件中计算degree值,筛选核心靶点基因,并进行可视化展示。运用Metascape数据库内整合的KEGG数据库资源以及GO数据库资源,对核心处方中药物与疾病的共同靶标基因进行GO和KEGG富集分析,将核心中药复方、有效成分、药物与疾病共同靶点基因、主要通路信息导入cytoscape V3.9.1软件制作核心中药复方-有效成分-靶点基因-通路网络图。结果:基于复杂网络分析提炼所得的核心中药复方共包含七味中药:郁金、柴胡、白芍、石菖蒲、夏枯草、白花蛇舌草、茯苓。核心中药复方作用于甲亢疾病的主要有效成分为:quercetin（槲皮素）、kaempferol（山奈酚）、beta-sitosterol（β-谷甾醇）、luteolin（木犀草素）、naringenin（柚皮素）、Stigmasterol（豆甾醇）等。基于运用String V.11.5数据库分析中药复方-疾病的90个共同靶点基因所构建的蛋白互作网络（PPI network）,计算degree值后得到核心靶点基因为:AKT1、TNF、IL6、IL1B、TP53、VEGFA等。GO富集结果显示,在生物学过程（BP）方面,靶点基因主要与机体对无机物、脂多糖、氧含量等物质的反应过程有关,同时参与调控细胞粘附、细胞迁移进程;在分子生物学功能（MF）方面,靶点基因与蛋白间相互作用、信号转导、DNA转录等相关;在细胞学组分（CC）提示在细胞层面,核心中药复方-疾病共同靶点基因所合成的蛋白多与细胞膜、细胞膜外基质、囊泡腔有关。对核心中药复方进行KEGG通路富集分析,得到的通路富集结果显示核心中药复方多参与机体的免疫应答、炎症反应、脂代谢、调控细胞增殖、凋亡过程。结论:魏子孝教授治疗甲亢的核心中药复方中含有多个有效成分,以黄酮类化合物为主,多具有抑制免疫、抗氧化应激、抗炎、保肝、改善血流动力学异常、改善胰岛素抵抗、改善脂代谢紊乱、保护神经元、抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡等效用,作用于多个靶点,通过调节机体免疫功能、抑制炎症因子,改善胰岛素抵抗,调控细胞生长、分化、增殖等,多靶点干预甲状腺功能亢进症的治疗。