【摘 要】
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目的:建立脓毒症致肌萎缩大鼠模型,探索SIRT3介导骨骼肌线粒体自噬调控脓毒症致肌萎缩的机制。方法:66只成年SD雄性大鼠（体重约为200-300克）,随机分为两个大组。第一大组30只大鼠随机分为5个小组（每组6只）:（1）正常组（Normal）;（2）腹腔注射脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）组（S）;（3）单纯制动组（I）;（4）腹腔注射LPS+制动组（S+I,即模型组）;
【基金项目】
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国家自然科学基金（NO:82060359）
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目的:建立脓毒症致肌萎缩大鼠模型,探索SIRT3介导骨骼肌线粒体自噬调控脓毒症致肌萎缩的机制。方法:66只成年SD雄性大鼠（体重约为200-300克）,随机分为两个大组。第一大组30只大鼠随机分为5个小组（每组6只）:（1）正常组（Normal）;（2）腹腔注射脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）组（S）;（3）单纯制动组（I）;（4）腹腔注射LPS+制动组（S+I,即模型组）;（5）腹腔注射LPS+制动+SIRT3激动剂Honokiol组（H）。第二大组36只大鼠随机分为6个小组（每组6只）:（1）腹腔注射LPS+制动组（S+I）;（2）腹腔注射LPS+制动+SIRT3激动剂Honokiol组（H）;（3）腹腔注射LPS+制动+SIRT3激动剂Honokiol+线粒体自噬抑制剂mdivi-1组（H+M）;（4）腹腔注射LPS+制动+线粒体自噬激动剂小檗碱组（Berberine,BBR）;（5）腹腔注射LPS+制动+二甲基亚砜组（DMSO）;（6）腹腔注射LPS+制动+生理盐水组（NS）。利用ELISA法检测血清炎症因子TNF-α、IL-6水平,利用HE染色观察各组大鼠胫骨前肌横径变化,结合二者评估建模成功与否。检测胫骨前肌线粒体膜电位、ATP及ROS水平评估线粒体功能;利用Western Blot检测SIRT3、FOXO3a、PINK1、Parkin和LC3-Ⅱ/Ⅰ的蛋白表达量变化。结果:1.与Normal组比较,S+I组大鼠血清炎症因子TNF-α及IL-6水平明显增高,体重下降（P＜0.01）;出现精神萎靡、站立不稳、四肢颤抖、眼角分泌物增多、脓尿及稀便。与Normal组、S组及I组相比较,S+I组大鼠胫骨前肌肌纤维横径明显减小（P＜0.01）,提示成功建造脓毒症致肌萎缩大鼠模型。2.与Normal组、S组及I组相比,S+I组大鼠线粒体膜电位水平及ATP含量显著下降,ROS水平明显增高（P＜0.01）,表明S+I组大鼠骨骼肌线粒体受损。3.相较于Normal组、S组和I组,S+I组线粒体蛋白SIRT3、FOXO3a、PINK1、Parkin和LC3-Ⅱ/Ⅰ表达水平均明显下降（P＜0.01）,提示脓毒症致肌萎缩大鼠骨骼肌线粒体自噬水平下降。4.与S+I组比较,使用SIRT3激动剂后H组胫骨前肌的线粒体蛋白SIRT3、FOXO3a、PINK1、Parkin和LC3-Ⅱ/Ⅰ表达明显增加（P＜0.01）,且线粒体膜电位水平及ATP含量增高,ROS生成大量减少（P＜0.01）,表明线粒体功能有所恢复。与S+I组比较,使用线粒体自噬增强剂Berberine后BBR组胫骨前肌线粒体膜电位水平及ATP含量增高,ROS生成减少（P＜0.01）,提示促进线粒体自噬可逆转脓毒症致肌萎缩。与H组比较,使用线粒体自噬抑制剂mdivi-1后H+M组胫骨前肌线粒体膜电位水平及ATP含量减少,ROS生成增多（P＜0.01）,且FOXO3a、PINK1、Parkin和LC3-Ⅱ/Ⅰ的表达均明显降低（P＜0.01）,提示抑制线粒体自噬可抑制脓毒症致肌萎缩大鼠骨骼肌线粒体功能。结论:脓毒症致肌萎缩过程中,大鼠骨骼肌肌纤维形态学发生变化,线粒体功能受损,SIRT3及线粒体自噬水平下降;干预SIRT3及线粒体自噬可逆转脓毒症致肌萎缩的发展。
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